Traitement de l'obésité pour améliorer le diabète (OTID)

L'obésité et l'IRC sont liées par une résistance à l'insuline liée à l'obésité, un état prodromique associé à une altération de la tolérance au glucose, à une dyslipidémie et à une hypertension, qui évolue fréquemment vers un DT1/DT2 manifeste. Dans une étude de suivi fondamentale de 40 ans chez des personnes ayant un IMC > 30 kg/m2, le risque relatif d'insuffisance rénale terminale (ESKD) due au diabète était de 19,4 (IC à 95 % 14,1-26,6). Ceci soutient davantage le rôle du diabète dans la pathogenèse de l'IRC. Plusieurs phénomènes pathologiques complémentaires sont supposés avoir un rôle mécaniste dans l'association causale entre l'obésité, le DT1/DT2 et l'IRC. Un excès d'adiposité précipite de multiples stimuli, y compris un stress métabolique, hypertensif et mécanique local, qui se combinent pour déclencher des réponses pathogènes provoquant une MRC. Les changements de volume, de structure et de fonction du tissu adipeux contribuent aux lésions rénales par de multiples mécanismes. La glucotoxicité associée peut provoquer un stress cellulaire mésangial et tubulaire dans le rein par un stress oxydatif excessif induit par la glycolyse et l'accumulation de produits finaux de glycation avancée. L'hyperglycémie est impliquée dans le développement de l'hypertension glomérulaire et de l'hyperfiltration en améliorant la réabsorption tubulaire proximale du sodium par le cotransporteur sodium-glucose-2. Cela réduit l'apport de sodium à la macula densa, réduisant ainsi la rétroaction tubuloglomérulaire vasoconstrictrice vers l'artériole afférente. L'accumulation ectopique de lipides dans le rein et la présence de niveaux toxiques de métabolites lipidiques intracellulaires (tels que le céramide) entraînent un stress oxydatif, induisent une résistance à l'insuline dans les podocytes et entraînent un dysfonctionnement associé de la barrière de filtration glomérulaire. Le stress du tissu adipeux provoque également des lésions rénales par des altérations du profil des adipokines sécrétées telles que l'adiponectine. Chez l'homme et les rongeurs, l'adiponectine soutient directement la santé des podocytes et le maintien de la permsélectivité glomérulaire en induisant l'expression du gène de la protéine de jonction serrée 1 (TJP1) (également connu sous le nom de ZO1) et en stimulant l'oxydation des acides gras et l'activité céramidase, ce qui empêche la lipotoxicité et l'oxydation. stress. Un rôle mécanique du dépôt excessif de tissu adipeux peut être considéré comme un moteur de l'hypertension et des lésions rénales dans l'obésité. La compression du parenchyme rénal par la graisse expansée périrénale et des sinus rénaux située profondément sous le fascia rénal pourrait favoriser la récupération du sodium en ralentissant le flux capillaire péritubulaire et en améliorant la réabsorption tubulaire du soluté par le multiplicateur à contre-courant. Ce réseau complexe de voies métaboliques conspire pour laisser de nombreux patients avec une combinaison d'obésité, de DT1/DT2 et d'IRC. La multitude de ces voies suggère que les interventions devraient simultanément aborder autant d'entre elles que possible et à ce jour, il n'est pas clair si les combinaisons GLP1RA/SGLT2i ont des avantages synergiques concernant ces voies.

Cette étude a également montré une perte de poids soutenue pendant des décennies après une chirurgie bariatrique et de profondes améliorations du contrôle métabolique. La perte de poids est un mécanisme dominant pour améliorer la résistance à l'insuline périphérique et le contrôle glycémique après une chirurgie bariatrique, mais plusieurs mécanismes supplémentaires indépendants de la perte de poids y contribuent également. Un essai contrôlé randomisé chez l'homme a établi que l'obésité, le DT1/DT2 et l'IRC précoce peuvent être mis en rémission par la chirurgie bariatrique. L'étude a confirmé que la rémission de l'hypertension est un autre effet rénoprotecteur putatif de la chirurgie bariatrique. Également démontré par l'analyse transcriptomique du rein que la chirurgie bariatrique a un impact profond sur la fibrose multiple, l'inflammation et les voies métaboliques impliquées dans la progression de l'obésité, du DT1/DT2 et de l'IRC. Cela permettra aux chercheurs d'utiliser la chirurgie bariatrique comme étalon-or et groupe témoin dans ce projet.