Trattamento dell'obesità per migliorare il diabete (OTID)

L'obesità e la malattia renale cronica sono collegate dall'insulino-resistenza correlata all'obesità, uno stato prodromico associato a ridotta tolleranza al glucosio, dislipidemia e ipertensione, che spesso progredisce in T1D/T2D conclamato. In uno studio seminale di follow-up di 40 anni su persone con un BMI >30 kg/m2, l'hazard ratio per la malattia renale allo stadio terminale (ESKD) dovuta al diabete era 19,4 (95% CI 14,1-26,6). Ciò supporta ulteriormente il ruolo del diabete nella patogenesi della malattia renale cronica. Si ipotizza che diversi fenomeni patologici complementari abbiano un ruolo meccanicistico nell'associazione causale tra obesità, T1D/T2D e CKD. L'eccesso di adiposità fa precipitare stimoli multipli, tra cui stress metabolico, ipertensivo e meccanico locale, che si combinano per suscitare risposte patogene che causano CKD. I cambiamenti di volume, struttura e funzione del tessuto adiposo contribuiscono al danno renale attraverso molteplici meccanismi. La glucotossicità associata può provocare stress delle cellule mesangiali e tubulari nel rene attraverso l'eccesso di stress ossidativo guidato dalla glicolisi e l'accumulo di prodotti finali della glicazione avanzata. L'iperglicemia è implicata nello sviluppo dell'ipertensione glomerulare e dell'iperfiltrazione aumentando il riassorbimento tubulare prossimale del sodio attraverso il cotrasportatore sodio-glucosio-2. Ciò riduce l'apporto di sodio alla macula densa riducendo così il feedback vasocostrittore tubuloglomerulare all'arteriola afferente. L'accumulo ectopico di lipidi nel rene e la presenza di livelli tossici di metaboliti lipidici intracellulari (come la ceramide), guidano lo stress ossidativo, inducono insulino-resistenza nei podociti e portano alla disfunzione della barriera di filtrazione glomerulare associata. Lo stress del tessuto adiposo causa anche danno renale attraverso alterazioni nel profilo delle adipochine secrete come l'adiponectina. Nell'uomo e nei roditori, l'adiponectina supporta direttamente la salute dei podociti e il mantenimento della permselettività glomerulare inducendo l'espressione del gene della proteina 1 della giunzione stretta (TJP1) (noto anche come ZO1) e stimolando l'ossidazione degli acidi grassi e l'attività della ceramidasi, che previene la lipotossicità e l'attività ossidativa fatica. Un ruolo meccanico per la deposizione di tessuto adiposo in eccesso può essere ipotizzato come driver di ipertensione e danno renale nell'obesità. La compressione del parenchima renale da parte del grasso perirenale e del seno renale espanso che giace in profondità rispetto alla fascia renale potrebbe promuovere il recupero del sodio rallentando il flusso capillare peritubulare e migliorando il riassorbimento tubulare dei soluti da parte del moltiplicatore controcorrente. Questa intricata rete di percorsi metabolici cospira tutti insieme per lasciare molti pazienti con una combinazione di obesità, T1D/T2D e CKD. La moltitudine di questi percorsi suggerisce che gli interventi dovrebbero affrontare contemporaneamente il maggior numero possibile di questi e ad oggi non è chiaro se le combinazioni GLP1RA/SGLT2i abbiano benefici sinergici relativi a questi percorsi.

Questo studio ha anche mostrato una perdita di peso sostenuta per decenni dopo la chirurgia bariatrica e profondi miglioramenti nel controllo metabolico. La perdita di peso è un meccanismo dominante per migliorare l'insulino-resistenza periferica e il controllo glicemico dopo la chirurgia bariatrica, ma contribuiscono anche diversi altri meccanismi indipendenti dalla perdita di peso. Uno studio controllato randomizzato sull'uomo ha stabilito che l'obesità, il T1D/T2D e la CKD precoce possono essere messi in remissione dalla chirurgia bariatrica. Lo studio ha confermato che la remissione dell'ipertensione è un altro presunto effetto nefroprotettivo della chirurgia bariatrica. Inoltre, l'analisi trascrittomica del rene ha dimostrato che la chirurgia bariatrica ha un profondo impatto sulla fibrosi multipla, sull'infiammazione e sulle vie metaboliche implicate nella progressione dell'obesità, T1D/T2D e CKD. Ciò consentirà agli investigatori di utilizzare la chirurgia bariatrica come gold standard e gruppo di controllo in questo progetto.