Fedmebehandling for at forbedre diabetes (OTID)

Fedme og CKD er forbundet med fedme-relateret insulinresistens, en prodromal tilstand forbundet med nedsat glukosetolerance, dyslipidæmi og hypertension, som ofte udvikler sig til åbenlys T1D/T2D. I et seminalt 40-årigt opfølgningsstudie med personer med et BMI >30 kg/m2 var hazard ratio for slutstadie nyresygdom (ESKD) på grund af diabetes 19,4 (95 % CI 14,1-26,6). Dette understøtter yderligere diabetesens rolle i patogenesen af ​​CKD. Adskillige komplementære patologiske fænomener postuleres at have en mekanistisk rolle i den kausale sammenhæng mellem fedme, T1D/T2D og CKD. Overskydende fedt udløser flere stimuli, herunder metabolisk, hypertensiv og lokal mekanisk stress, som kombineres for at fremkalde patogene reaktioner, der forårsager CKD. Ændringer i volumen, struktur og funktion af fedtvæv bidrager til nyreskade gennem flere mekanismer. Medfølgende glukotoksicitet kan fremkalde mesangial og tubulær cellestress i nyrerne gennem overskydende glykolyse-drevet oxidativ stress og akkumulering af avancerede glycation slutprodukter. Hyperglykæmi er impliceret i udviklingen af ​​glomerulær hypertension og hyperfiltration ved at øge proksimal tubulær natriumreabsorption gennem natrium-glucose cotransporter-2. Dette reducerer tilførsel af natrium til macula densa og reducerer derved vasokonstriktor tubuloglomerulær feedback til den afferente arteriole. Ektopisk lipidakkumulering i nyrerne og tilstedeværelsen af ​​toksiske niveauer af intracellulære lipidmetabolitter (såsom ceramid), driver oxidativ stress, inducerer insulinresistens i podocytter og fører til associeret glomerulær filtrationsbarrieredysfunktion. Fedtvævsstress forårsager også nyreskade gennem ændringer i profilen af ​​udskilte adipokiner såsom Adiponectin. Hos mennesker og gnavere understøtter Adiponectin direkte podocytsundhed og vedligeholdelse af glomerulær permselektivitet ved at inducere ekspressionen af ​​tight junction protein 1 (TJP1) genet (også kendt som ZO1) og ved at stimulere fedtsyreoxidation og ceramidaseaktivitet, som forhindrer lipotoksicitet og oxidativ stress. En mekanisk rolle for overskydende fedtvævsaflejring kan anføres som en drivkraft for hypertension og nyreskade ved fedme. Kompression af nyreparenkymet af ekspanderet perirenalt og renalt sinusfedt, der ligger dybt ned til nyrefascien, kan fremme natriumgenvinding ved at forsinke peritubulær kapillærstrøm og øge tubulær reabsorption af opløste stoffer med modstrømsmultiplikatoren. Dette indviklede netværk af metaboliske veje konspirerer alle sammen for at efterlade mange patienter med en kombination af fedme, T1D/T2D og CKD. Mængden af ​​disse veje tyder på, at interventioner samtidig skal adressere så mange af disse som muligt, og til dato er det uklart, om GLP1RA/SGLT2i-kombinationer har synergistiske fordele vedrørende disse veje.

Denne undersøgelse viste også vedvarende vægttab i årtier efter fedmekirurgi og dybtgående forbedringer i metabolisk kontrol. Vægttab er en dominerende mekanisme til at forbedre perifer insulinresistens og glykæmisk kontrol efter fedmekirurgi, men flere yderligere vægttabsuafhængige mekanismer bidrager også. Et randomiseret kontrolleret forsøg med mennesker fastslog, at fedme, T1D/T2D og tidlig CKD kan bringes i remission ved fedmekirurgi. Undersøgelsen bekræftede, at remission af hypertension er en anden formodet renobeskyttende effekt af fedmekirurgi. Også demonstreret ved transkriptomisk analyse af nyren, at fedmekirurgi i høj grad påvirker multipel fibrose, inflammation og metaboliske veje impliceret i progressionen af ​​fedme, T1D/T2D og CKD. Dette vil give efterforskerne mulighed for at bruge bariatrisk kirurgi som en guldstandard og kontrolgruppe i dette projekt.