Leczenie otyłości w celu poprawy cukrzycy (OTID)

Otyłość i przewlekła choroba nerek są powiązane z insulinoopornością związaną z otyłością, stanem prodromalnym związanym z upośledzoną tolerancją glukozy, dyslipidemią i nadciśnieniem tętniczym, które często przechodzi w jawną T1D/T2D. W przełomowym 40-letnim badaniu obserwacyjnym u osób z BMI >30kg/m2 współczynnik ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (ESKD) spowodowanej cukrzycą wyniósł 19,4 (95% przedział ufności 14,1-26,6). To dodatkowo potwierdza rolę cukrzycy w patogenezie CKD. Postuluje się, że kilka uzupełniających się zjawisk patologicznych odgrywa mechanistyczną rolę w związku przyczynowym między otyłością, T1D/T2D i CKD. Nadmierna otyłość wytrąca wiele bodźców, w tym metaboliczny, nadciśnienie i miejscowy stres mechaniczny, które łączą się, aby wywołać reakcje patogenne powodujące CKD. Zmiany objętości, struktury i funkcji tkanki tłuszczowej przyczyniają się do uszkodzenia nerek poprzez wiele mechanizmów. Towarzysząca glukotoksyczność może wywołać stres komórek mezangium i kanalików nerkowych poprzez nadmierny stres oksydacyjny napędzany glikolizą i gromadzenie się zaawansowanych produktów końcowych glikacji. Hiperglikemia bierze udział w rozwoju nadciśnienia kłębuszkowego i hiperfiltracji poprzez zwiększenie reabsorpcji sodu w kanalikach proksymalnych przez kotransporter-2 sodowo-glukozowy. Zmniejsza to dostarczanie sodu do gęstej plamki żółtej, zmniejszając w ten sposób zwężające naczynia sprzężenie kanalikowo-kłębuszkowe do tętniczki doprowadzającej. Ektopowa akumulacja lipidów w nerkach i obecność toksycznych stężeń wewnątrzkomórkowych metabolitów lipidów (takich jak ceramid) napędzają stres oksydacyjny, indukują oporność na insulinę w podocytach i prowadzą do związanej z tym dysfunkcji bariery przesączania kłębuszkowego. Stres tkanki tłuszczowej powoduje również uszkodzenie nerek poprzez zmiany w profilu wydzielanych adipokin, takich jak adiponektyna. U ludzi i gryzoni adiponektyna bezpośrednio wspiera zdrowie podocytów i utrzymanie selektywności przepuszczalności kłębuszków nerkowych poprzez indukcję ekspresji genu białka ścisłego połączenia 1 (TJP1) (znanego również jako ZO1) oraz poprzez stymulację utleniania kwasów tłuszczowych i aktywności ceramidazy, co zapobiega lipotoksyczności i utlenianiu stres. Mechaniczną rolę nadmiernego odkładania się tkanki tłuszczowej można uznać za czynnik napędzający nadciśnienie i uszkodzenie nerek w otyłości. Ucisk miąższu nerki przez rozszerzony tłuszcz okołonerkowy i zatoki nerkowe leżący głęboko w powięzi nerkowej może sprzyjać regeneracji sodu poprzez spowolnienie przepływu kapilarnego w naczyniach włosowatych i zwiększenie reabsorpcji substancji rozpuszczonej w kanalikach przez mnożnik przeciwprądowy. Ta skomplikowana sieć szlaków metabolicznych spiskuje razem, pozostawiając wielu pacjentów z kombinacją otyłości, T1D/T2D i CKD. Mnogość tych szlaków sugeruje, że interwencje powinny jednocześnie odnosić się do jak największej liczby z nich i jak dotąd nie jest jasne, czy kombinacje GLP1RA/SGLT2i przynoszą synergiczne korzyści związane z tymi szlakami.

Badanie to wykazało również trwałą utratę masy ciała przez dziesięciolecia po operacji bariatrycznej i głęboką poprawę kontroli metabolicznej. Utrata masy ciała jest dominującym mechanizmem poprawy obwodowej oporności na insulinę i kontroli glikemii po operacji bariatrycznej, ale przyczynia się również kilka dodatkowych mechanizmów niezależnych od utraty masy ciała. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu na ludziach ustalono, że otyłość, T1D/T2D i wczesna CKD można doprowadzić do remisji za pomocą operacji bariatrycznej. Badanie potwierdziło, że remisja nadciśnienia tętniczego jest kolejnym przypuszczalnym efektem chirurgii bariatrycznej o działaniu ochronnym na nerki. Analiza transkryptomiczna nerki wykazała również, że chirurgia bariatryczna ma głęboki wpływ na liczne zwłóknienia, stany zapalne i szlaki metaboliczne związane z postępem otyłości, T1D/T2D i CKD. Umożliwi to badaczom wykorzystanie chirurgii bariatrycznej jako złotego standardu i grupy kontrolnej w tym projekcie.