Fedmebehandling for å forbedre diabetes (OTID)

Fedme og CKD er forbundet med fedme-relatert insulinresistens, en prodromal tilstand assosiert med nedsatt glukosetoleranse, dyslipidemi og hypertensjon, som ofte utvikler seg til åpenlyst T1D/T2D. I en seminal 40-års oppfølgingsstudie hos personer med en BMI >30 kg/m2, var fareforholdet for sluttstadium nyresykdom (ESKD) på grunn av diabetes 19,4 (95 % KI 14,1-26,6). Dette støtter ytterligere rollen til diabetes i patogenesen av CKD. Flere komplementære patologiske fenomener er postulert å ha en mekanistisk rolle i årsakssammenhengen mellom fedme, T1D/T2D og CKD. Overflødig fett utløser flere stimuli, inkludert metabolsk, hypertensivt og lokalt mekanisk stress, som kombineres for å fremkalle patogene responser som forårsaker CKD. Endringer i volum, struktur og funksjon av fettvev bidrar til nyreskade gjennom flere mekanismer. Medfølgende glukotoksisitet kan provosere mesangialt og tubulært cellestress i nyrene gjennom overflødig glykolysedrevet oksidativt stress og akkumulering av avanserte glykeringssluttprodukter. Hyperglykemi er involvert i utviklingen av glomerulær hypertensjon og hyperfiltrasjon ved å øke proksimal tubulær natriumreabsorpsjon gjennom natrium-glukose-kotransporter-2. Dette reduserer natriumtilførsel til macula densa og reduserer dermed vasokonstriktorisk tubuloglomerulær tilbakemelding til den afferente arteriolen. Ektopisk lipidakkumulering i nyrene og tilstedeværelsen av toksiske nivåer av intracellulære lipidmetabolitter (som ceramid), driver oksidativt stress, induserer insulinresistens i podocytter og fører til assosiert glomerulær filtrasjonsbarriere dysfunksjon. Fettvevsstress forårsaker også nyreskade gjennom endringer i profilen til utskilte adipokiner som Adiponectin. Hos mennesker og gnagere støtter Adiponectin direkte podocytthelse og opprettholdelse av glomerulær permselektivitet ved å indusere ekspresjonen av genet for tight junction protein 1 (TJP1) (også kjent som ZO1) og ved å stimulere fettsyreoksidasjon og ceramidaseaktivitet, som forhindrer lipotoksisitet og oksidativ. understreke. En mekanisk rolle for overflødig fettvevsavsetning kan antas å være en pådriver for hypertensjon og nyreskade ved fedme. Kompresjon av nyreparenkymet av ekspandert perirenalt og renalt sinusfett som ligger dypt ned til nyrefascien kan fremme natriumgjenvinning ved å bremse peritubulær kapillærstrøm og øke tubulær reabsorpsjon av oppløst stoff av motstrømsmultiplikatoren. Dette intrikate nettverket av metabolske veier konspirerer alle sammen for å etterlate mange pasienter med en kombinasjon av fedme, T1D/T2D og CKD. Mange av disse veiene antyder at intervensjoner samtidig bør adressere så mange av disse som mulig, og til dags dato er det uklart om GLP1RA/SGLT2i-kombinasjoner har synergistiske fordeler knyttet til disse veiene.

Denne studien viste også vedvarende vekttap i flere tiår etter fedmekirurgi og dype forbedringer i metabolsk kontroll. Vekttap er en dominerende mekanisme for å forbedre perifer insulinresistens og glykemisk kontroll etter fedmekirurgi, men flere ekstra vekttapsuavhengige mekanismer bidrar også. En randomisert kontrollert studie hos mennesker fastslo at fedme, T1D/T2D og tidlig CKD kan settes i remisjon ved fedmekirurgi. Studien bekreftet at remisjon av hypertensjon er en annen antatt renobeskyttende effekt av bariatrisk kirurgi. Også demonstrert ved transkriptomisk analyse av nyrene at fedmekirurgi har en dyp innvirkning på multippel fibrose, betennelse og metabolske veier involvert i progresjonen av fedme, T1D/T2D og CKD. Dette vil tillate etterforskerne å bruke fedmekirurgi som gullstandard og kontrollgruppe i dette prosjektet.