Tratamento da obesidade para melhorar o diabetes (OTID)

A obesidade e a DRC estão ligadas pela resistência à insulina relacionada à obesidade, um estado prodrômico associado à intolerância à glicose, dislipidemia e hipertensão, que frequentemente progride para DM1/DT2 evidente. Em um estudo seminal de acompanhamento de 40 anos em pessoas com IMC > 30kg/m2, a razão de risco para doença renal terminal (ESKD) devido a diabetes foi de 19,4 (95% CI 14,1-26,6). Isso reforça ainda mais o papel do diabetes na patogênese da DRC. Vários fenômenos patológicos complementares são postulados como tendo um papel mecanicista na associação causal entre obesidade, DM1/DT2 e DRC. O excesso de adiposidade precipita múltiplos estímulos, incluindo estresse metabólico, hipertensivo e mecânico local, que se combinam para eliciar respostas patogênicas causando DRC. Alterações no volume, estrutura e função do tecido adiposo contribuem para a lesão renal por meio de múltiplos mecanismos. A glicotoxicidade concomitante pode provocar estresse das células mesangiais e tubulares no rim por meio do excesso de estresse oxidativo induzido pela glicólise e pelo acúmulo de produtos finais de glicação avançada. A hiperglicemia está implicada no desenvolvimento de hipertensão glomerular e hiperfiltração, aumentando a reabsorção de sódio tubular proximal através do cotransportador de sódio-glicose-2. Isso reduz o fornecimento de sódio para a mácula densa, reduzindo assim o feedback tubuloglomerular vasoconstritor para a arteríola aferente. O acúmulo ectópico de lipídios no rim e a presença de níveis tóxicos de metabólitos lipídicos intracelulares (como a ceramida) conduzem ao estresse oxidativo, induzem resistência à insulina nos podócitos e levam à disfunção da barreira de filtração glomerular associada. O estresse do tecido adiposo também causa lesão renal por meio de alterações no perfil de adipocinas secretadas, como a adiponectina. Em humanos e roedores, a adiponectina suporta diretamente a saúde dos podócitos e a manutenção da permseletividade glomerular, induzindo a expressão do gene da proteína de junção estreita 1 (TJP1) (também conhecida como ZO1) e estimulando a oxidação de ácidos graxos e a atividade da ceramidase, o que evita a lipotoxicidade e a oxidação estresse. Um papel mecânico para a deposição excessiva de tecido adiposo pode ser considerado um fator de hipertensão e lesão renal na obesidade. A compressão do parênquima renal pela gordura expandida perirrenal e do seio renal localizada profundamente à fáscia renal pode promover a recuperação de sódio ao diminuir o fluxo capilar peritubular e aumentar a reabsorção tubular de soluto pelo multiplicador de contracorrente. Essa intrincada rede de vias metabólicas conspira para deixar muitos pacientes com uma combinação de obesidade, DM1/DT2 e DRC. A multiplicidade dessas vias sugere que as intervenções devem abordar simultaneamente o maior número possível delas e, até o momento, não está claro se as combinações GLP1RA/SGLT2i têm benefícios sinérgicos pertencentes a essas vias.

Este estudo também mostrou perda de peso sustentada por décadas após a cirurgia bariátrica e melhorias profundas no controle metabólico. A perda de peso é um mecanismo dominante para melhorar a resistência periférica à insulina e o controle glicêmico após a cirurgia bariátrica, mas vários mecanismos adicionais independentes da perda de peso também contribuem. Um estudo controlado randomizado em humanos estabeleceu que obesidade, DM1/DT2 e DRC precoce podem ser colocados em remissão por cirurgia bariátrica. O estudo confirmou que a remissão da hipertensão é outro efeito renoprotetor putativo da cirurgia bariátrica. Também demonstrado pela análise transcriptômica do rim que a cirurgia bariátrica afeta profundamente a fibrose múltipla, a inflamação e as vias metabólicas implicadas na progressão da obesidade, DM1/DT2 e DRC. Isso permitirá que os investigadores usem a cirurgia bariátrica como padrão-ouro e grupo de controle neste projeto.