Liikalihavuuden hoito diabeteksen parantamiseksi (OTID)

Liikalihavuus ja CKD liittyvät liikalihavuuteen liittyvällä insuliiniresistenssillä, prodromaalisella tilalla, johon liittyy heikentynyt glukoositoleranssi, dyslipidemia ja verenpainetauti, joka usein etenee selväksi T1D/T2D:ksi. Seminaarissa 40 vuotta kestäneessä seurantatutkimuksessa ihmisillä, joiden BMI > 30 kg/m2, diabeteksen aiheuttaman loppuvaiheen munuaissairauden (ESKD) riskisuhde oli 19,4 (95 % CI 14,1-26,6). Tämä tukee edelleen diabeteksen roolia CKD:n patogeneesissä. Useilla komplementaarisilla patologisilla ilmiöillä oletetaan olevan mekaaninen rooli liikalihavuuden, T1D/T2D:n ja CKD:n välisessä syy-yhteydessä. Liiallinen rasvaisuus saa aikaan useita ärsykkeitä, mukaan lukien metabolinen, hypertensiivinen ja paikallinen mekaaninen stressi, jotka yhdessä aiheuttavat patogeenisiä vasteita, jotka aiheuttavat kroonista munuaistautia. Muutokset rasvakudoksen tilavuudessa, rakenteessa ja toiminnassa edistävät munuaisvaurioita useiden mekanismien kautta. Muodostunut glukotoksisuus voi aiheuttaa mesangiaali- ja tubulussolustressiä munuaisissa ylimääräisen glykolyysin aiheuttaman oksidatiivisen stressin ja kehittyneiden glykaation lopputuotteiden kertymisen kautta. Hyperglykemia liittyy glomerulaarisen hypertension ja hyperfiltraation kehittymiseen lisäämällä proksimaalista tubulaarista natriumin reabsorptiota natrium-glukoosi-kotransportteri-2:n kautta. Tämä vähentää natriumin kulkeutumista makula densaan vähentäen siten vasokonstriktoria tubuloglomerulaarista palautetta afferentille arteriolille. Ektooppinen lipidien kerääntyminen munuaisiin ja myrkylliset solunsisäisten lipidimetaboliittien (kuten keramidi) tasot aiheuttavat oksidatiivista stressiä, indusoivat insuliiniresistenssiä podosyyteissä ja johtavat siihen liittyvään glomerulusten suodatusesteen toimintahäiriöön. Rasvakudosstressi aiheuttaa myös munuaisvaurioita erittyvien adipokiinien, kuten adiponektiinin, profiilin muutoksilla. Ihmisillä ja jyrsijöillä adiponektiini tukee suoraan podosyyttien terveyttä ja munuaiskerästen permselektiivisyyden ylläpitämistä indusoimalla tiukka liitosproteiini 1 (TJP1) -geenin (tunnetaan myös nimellä ZO1) ilmentymistä ja stimuloimalla rasvahappojen hapettumista ja keramidaasiaktiivisuutta, mikä estää lipotoksisuutta ja oksidatiivisuutta. stressi. Liiallisen rasvakudoksen kerrostumisen mekaaninen rooli voidaan olettaa liikalihavuuden kohonneen verenpaineen ja munuaisvaurion aiheuttajana. Munuaisen parenkyymin puristaminen laajentuneen perirenaalisen ja munuaisontelorasvan vaikutuksesta, joka sijaitsee syvällä munuaisfaskiassa, saattaa edistää natriumin talteenottoa hidastamalla peritubulaarista kapillaarivirtausta ja tehostamalla putkimaisen liuenneen aineen reabsorptiota vastavirtakertoimella. Tämä monimutkainen aineenvaihduntareittien verkosto muodostaa kaikki yhdessä jättäen monille potilaille lihavuuden, T1D/T2D:n ja CKD:n yhdistelmän. Näiden reittien moninaisuus viittaa siihen, että interventioissa tulisi samanaikaisesti käsitellä mahdollisimman monia näistä, ja tähän mennessä on epäselvää, onko GLP1RA/SGLT2i-yhdistelmillä synergistisiä etuja näihin reitteihin liittyen.

Tämä tutkimus osoitti myös jatkuvan painonpudotuksen vuosikymmeniä bariatrisen leikkauksen jälkeen ja syvällisiä parannuksia aineenvaihdunnan hallinnassa. Painonpudotus on hallitseva mekanismi perifeerisen insuliiniresistenssin ja sokeritasapainon parantamiseksi bariatrisen leikkauksen jälkeen, mutta myös useita muita painonpudotukseen liittyviä mekanismeja vaikuttaa. Satunnaistettu kontrolloitu koe ihmisillä osoitti, että liikalihavuus, T1D/T2D ja varhainen CKD voidaan saada remissioon bariatrisella leikkauksella. Tutkimus vahvisti, että verenpainetaudin remissio on toinen bariatrisen leikkauksen oletettu renoprotektiivinen vaikutus. Myös munuaisten transkriptominen analyysi osoitti, että bariatrinen kirurgia vaikuttaa perusteellisesti useisiin fibrooseihin, tulehduksiin ja aineenvaihduntareitteihin, jotka liittyvät liikalihavuuden, T1D/T2D:n ja CKD:n etenemiseen. Tämän ansiosta tutkijat voivat käyttää bariatrista kirurgiaa kultaisena standardina ja kontrolliryhmänä tässä projektissa.