Obesitasbehandeling om diabetes te verbeteren (OTID)

Obesitas en CKD zijn met elkaar verbonden door aan obesitas gerelateerde insulineresistentie, een prodromale toestand geassocieerd met verminderde glucosetolerantie, dyslipidemie en hypertensie, die vaak evolueert naar openlijke T1D/T2D. In een baanbrekend vervolgonderzoek van 40 jaar bij mensen met een BMI >30 kg/m2 was de hazard ratio voor eindstadium nierziekte (ESKD) als gevolg van diabetes 19,4 (95% BI 14,1-26,6). Dit ondersteunt verder de rol van diabetes in de pathogenese van CKD. Er wordt verondersteld dat verschillende complementaire pathologische verschijnselen een mechanistische rol spelen in het oorzakelijk verband tussen obesitas, T1D/T2D en CKD. Overmatige adipositas veroorzaakt meerdere stimuli, waaronder metabole, hypertensieve en lokale mechanische stress, die samen pathogene reacties opwekken die CKD veroorzaken. Veranderingen in volume, structuur en functie van vetweefsel dragen via meerdere mechanismen bij aan nierbeschadiging. Bijkomende glucotoxiciteit kan mesangiale en tubulaire celstress in de nier veroorzaken door overmatige door glycolyse aangedreven oxidatieve stress en de accumulatie van geavanceerde glycatie-eindproducten. Hyperglykemie is betrokken bij de ontwikkeling van glomerulaire hypertensie en hyperfiltratie door de proximale tubulaire natriumreabsorptie te verbeteren via natrium-glucose-cotransporter-2. Dit vermindert de natriumafgifte aan de macula densa, waardoor vasoconstrictieve tubuloglomerulaire feedback naar de afferente arteriole wordt verminderd. Ectopische ophoping van lipiden in de nier en de aanwezigheid van toxische niveaus van intracellulaire lipidemetabolieten (zoals ceramide), stimuleren oxidatieve stress, induceren insulineresistentie in podocyten en leiden tot geassocieerde disfunctie van de glomerulaire filtratiebarrière. Vetweefselstress veroorzaakt ook nierbeschadiging door veranderingen in het profiel van uitgescheiden adipokines zoals Adiponectin. Bij mensen en knaagdieren ondersteunt Adiponectin rechtstreeks de gezondheid van podocyten en het behoud van glomerulaire permselectiviteit door de expressie van het TJP1-gen (tight junction protein 1) (ook bekend als ZO1) te induceren en door vetzuuroxidatie en ceramidase-activiteit te stimuleren, die lipotoxiciteit en oxidatieve spanning. Een mechanische rol voor overmatige afzetting van vetweefsel kan worden geponeerd als een aanjager van hypertensie en nierbeschadiging bij obesitas. Compressie van het nierparenchym door geëxpandeerd perirenaal en niersinusvet dat diep in de nierfascia ligt, zou de terugwinning van natrium kunnen bevorderen door de peritubulaire capillaire stroom te vertragen en de tubulaire reabsorptie van opgeloste stoffen door de tegenstroomvermenigvuldiger te verbeteren. Dit ingewikkelde netwerk van metabole routes spant allemaal samen om veel patiënten achter te laten met een combinatie van obesitas, T1D/T2D en CKD. De veelheid van deze routes suggereert dat interventies tegelijkertijd zoveel mogelijk van deze routes moeten aanpakken en tot op heden is het onduidelijk of GLP1RA/SGLT2i-combinaties synergetische voordelen hebben met betrekking tot deze routes.

Deze studie toonde ook aanhoudend gewichtsverlies gedurende tientallen jaren na bariatrische chirurgie en ingrijpende verbeteringen in de metabole controle. Gewichtsverlies is een dominant mechanisme voor het verbeteren van de perifere insulineresistentie en glykemische controle na bariatrische chirurgie, maar verschillende aanvullende mechanismen die onafhankelijk zijn van het gewichtsverlies dragen ook bij. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie bij mensen heeft vastgesteld dat obesitas, T1D/T2D en vroege CKD in remissie kunnen worden gebracht door bariatrische chirurgie. De studie bevestigde dat remissie van hypertensie een ander vermeend renoprotectief effect is van bariatrische chirurgie. Ook aangetoond door transcriptomische analyse van de nier dat bariatrische chirurgie een diepgaande invloed heeft op meerdere fibrose, ontsteking en metabole routes die betrokken zijn bij de progressie van obesitas, T1D / T2D en CKD. Hierdoor kunnen de onderzoekers bariatrische chirurgie gebruiken als gouden standaard en controlegroep in dit project.