Fettleibigkeitsbehandlung zur Verbesserung von Diabetes (OTID)

Adipositas und chronische Nierenerkrankung sind durch Adipositas-bedingte Insulinresistenz verbunden, ein prodromaler Zustand, der mit beeinträchtigter Glukosetoleranz, Dyslipidämie und Bluthochdruck einhergeht, der sich häufig zu offenkundigem T1D/T2D entwickelt. In einer wegweisenden 40-Jahres-Follow-up-Studie bei Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 betrug die Hazard Ratio für terminale Niereninsuffizienz (ESKD) aufgrund von Diabetes 19,4 (95 % KI 14,1–26,6). Dies unterstützt weiter die Rolle von Diabetes in der Pathogenese von CKD. Es wird postuliert, dass mehrere komplementäre pathologische Phänomene eine mechanistische Rolle im kausalen Zusammenhang zwischen Adipositas, T1D/T2D und CKD spielen. Übermäßige Adipositas löst mehrere Reize aus, darunter metabolischer, hypertensiver und lokaler mechanischer Stress, die zusammen pathogene Reaktionen hervorrufen, die CKD verursachen. Veränderungen des Volumens, der Struktur und der Funktion des Fettgewebes tragen durch mehrere Mechanismen zur Nierenschädigung bei. Die begleitende Glukotoxizität kann durch übermäßigen glykolysegetriebenen oxidativen Stress und die Akkumulation fortgeschrittener Glykationsendprodukte mesangialen und tubulären Zellstress in der Niere hervorrufen. Hyperglykämie ist an der Entwicklung von glomerulärer Hypertonie und Hyperfiltration beteiligt, indem sie die proximale tubuläre Natriumreabsorption durch den Natrium-Glucose-Cotransporter-2 verstärkt. Dies reduziert die Natriumabgabe an die Macula densa, wodurch die vasokonstriktorische tubuloglomeruläre Rückkopplung zur afferenten Arteriole reduziert wird. Ektopische Lipidakkumulation in der Niere und das Vorhandensein toxischer Konzentrationen von intrazellulären Lipidmetaboliten (wie Ceramid) treiben oxidativen Stress voran, induzieren Insulinresistenz in Podozyten und führen zu einer damit verbundenen Dysfunktion der glomerulären Filtrationsbarriere. Fettgewebsstress verursacht auch Nierenschäden durch Veränderungen im Profil von sezernierten Adipokinen wie Adiponectin. Bei Menschen und Nagetieren unterstützt Adiponectin direkt die Gesundheit der Podozyten und die Aufrechterhaltung der glomerulären Permselektivität, indem es die Expression des Tight Junction Protein 1 (TJP1)-Gens (auch bekannt als ZO1) induziert und die Fettsäureoxidation und Ceramidaseaktivität stimuliert, wodurch Lipotoxizität und oxidative Wirkung verhindert werden betonen. Eine mechanische Rolle für die Ablagerung von überschüssigem Fettgewebe kann als Treiber von Bluthochdruck und Nierenschäden bei Adipositas postuliert werden. Die Kompression des Nierenparenchyms durch expandiertes Perirenal- und Nierensinusfett, das tief an der Nierenfaszie liegt, könnte die Natriumrückgewinnung fördern, indem es den peritubulären Kapillarfluss verlangsamt und die tubuläre Reabsorption gelöster Stoffe durch den Gegenstrommultiplikator verstärkt. Dieses komplizierte Netzwerk von Stoffwechselwegen wirkt zusammen, um bei vielen Patienten eine Kombination aus Adipositas, T1D/T2D und CKD zu hinterlassen. Die Vielzahl dieser Signalwege legt nahe, dass Interventionen so viele wie möglich gleichzeitig ansprechen sollten, und bis heute ist unklar, ob GLP1RA/SGLT2i-Kombinationen synergistische Vorteile in Bezug auf diese Signalwege haben.

Diese Studie zeigte auch einen anhaltenden Gewichtsverlust über Jahrzehnte nach einer bariatrischen Operation und tiefgreifende Verbesserungen der Stoffwechselkontrolle. Gewichtsverlust ist ein dominanter Mechanismus zur Verbesserung der peripheren Insulinresistenz und glykämischen Kontrolle nach Adipositaschirurgie, aber mehrere zusätzliche, vom Gewichtsverlust unabhängige Mechanismen tragen ebenfalls dazu bei. Eine randomisierte kontrollierte Studie am Menschen ergab, dass Adipositas, T1D/T2D und frühe CKD durch bariatrische Chirurgie in Remission gebracht werden können. Die Studie bestätigte, dass die Remission des Bluthochdrucks ein weiterer mutmaßlicher renoprotektiver Effekt der Adipositaschirurgie ist. Durch Transkriptomanalyse der Niere wurde auch gezeigt, dass die Adipositaschirurgie tiefgreifende Auswirkungen auf multiple Fibrose, Entzündungen und Stoffwechselwege hat, die am Fortschreiten von Adipositas, T1D/T2D und CKD beteiligt sind. Dies wird es den Forschern ermöglichen, bariatrische Chirurgie als Goldstandard und Kontrollgruppe in diesem Projekt zu verwenden.