Fáze I/II studie injekčního přípravku ALK-N001 u pacientů s pokročilými solidními nádory.

Kriteria zařazení:

• Do této studie mohou být zařazeni subjekty splňující všechna následující kritéria:

  1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas, porozumět studii, souhlasit s dodržováním a být schopen/na dokončit všechny zkušební postupy;
  2. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší;
  3. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený neresekovatelný a/nebo metastatický pokročilý solidní tumor;
  4. Fáze eskalace dávky + přechodu (fáze Ia): Pacienti s pokročilými solidními tumory, u kterých selhala standardní léčba, není k dispozici standardní léčba, nebo jsou nesnášenliví ke standardní léčbě (prioritně karcinom jícnového dlaždicového epitelu, malobuněčný karcinom plic a adenokarcinom žaludku/gastroezofageální junkce); Fáze rozšíření kohorty (fáze Ib/II): Rozdělena do 4 kohort: ① Kohorta karcinomu jícnového dlaždicového epitelu: Selhání alespoň jedné linie standardní léčby; ② Kohorta malobuněčného karcinomu plic: Selhání alespoň jedné linie standardní léčby; ③ Kohorta adenokarcinomu žaludku/gastroezofageální junkce: Selhání alespoň jedné linie standardní léčby; ④ Kohorta ostatních solidních tumorů (Zadavatel a hlavní vyšetřovatel společně rozhodnou o zahájení Kohorty 4 a o tom, které indikace zařadit, na základě výsledků bezpečnosti, farmakokinetiky a účinnosti zkoušeného přípravku). Dokumentovaný radiologicky potvrzený progresi onemocnění po poslední protinádorové terapii;
  5. Alespoň jedno měřitelné nádorové ložisko podle RECIST verze 1.1 (ložiska v dříve ozářených nebo jinak lokálně léčených oblastech se obecně nepovažují za měřitelná, pokud není pozorován jasný progres);
  6. ECOG výkonnostní stav 0-1;
  7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce;

  8. Dostatečná funkce orgánů splňující následující kritéria:

     **Hematologický systém (bez krevní transfuze nebo terapie hematopoetickými růstovými faktory do 14 dnů)** Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l Počet trombocytů (PLT) ≥ 90 × 10⁹/l Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l **Funkce jater** Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo hepatocelulárním karcinomem Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo hepatocelulárním karcinomem **Funkce ledvin** Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN Klírens kreatininu (Ccr) (vypočítán pouze pokud Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) **Funkce srážení** Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Muži a ženy reprodukčního potenciálu musí souhlasit s používáním nefarmakologických antikoncepčních opatření od podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

Kriteria vyloučení:

- Subjekty splňující **jakékoli** z následujících kritérií jsou **nezpůsobilé** pro zařazení do této studie:

1. Přijaly chemoterapii, radioterapii (lokální kostní radioterapii do 2 týdnů), biologickou terapii, makromolekulární cílenou terapii, imunoterapii, TIL buněčnou terapii nebo jiné protinádorové léčby do **4 týdnů** před první dávkou studijního léku, **kromě**:

   • Přijaly protinádorovou endokrinní terapii (kromě agonistů nebo antagonistů GnRH, endokrinní substituční terapie nebo kontraceptiv), perorální fluoropyrimidiny, malomolekulární cílené léky a tradiční čínskou medicínu s protinádorovými indikacemi do **2 týdnů nebo 5 poločasů** (podle toho, co je delší) před první dávkou studijního léku;
   • Přijaly CAR-T, CAR-NK buněčnou terapii nebo terapii nádorovými vakcínami do **3 měsíců** před podáním studijního léku;
   • Přijaly inaktivovanou virovou vakcínu do **2 týdnů** nebo neinaktivovanou virovou vakcínu do **4 týdnů** před podáním studijního léku;
   • Přijaly jiné nevyšetřené vyšetřovací léčivé přípravky do **4 týdnů nebo 5 poločasů** (podle toho, co je kratší) před podáním studijního léku.
2. Použili **silné induktory CYP3A4 nebo silné inhibitory** do 7 dnů před první dávkou, nebo vyžadují takové látky během studie.
3. Známá **závažná přecitlivělost** na kteroukoli složku vyšetřovaného přípravku (NCI-CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3).

4. Přítomnost **metastáz centrálního nervového systému (CNS) a/nebo leptomeningeálních metastáz**.

   Subjekty s léčenými mozkovými metastázami mohou být zařazeny, pokud jsou ložiska stabilní alespoň 1 měsíc bez nových nebo zvětšujících se ložisek a steroidní terapie byla ukončena do **2 týdnů** před první dávkou.

5. Diagnóza **dalšího maligního onemocnění do 5 let** před zařazením, **kromě** vyléčeného karcinomu in situ děložního hrdla, dlaždicobuněčného karcinomu kůže, bazocelulárního karcinomu nebo papilárního karcinomu štítné žlázy.
6. Klinicky **nekontrolovaný výpotek tekutiny do třetího prostoru** považovaný vyšetřovatelem za nevhodný.
7. Anamnéza závažných gastrointestinálních poruch včetně chronického zánětlivého onemocnění střev, střevní obstrukce nebo chronického průjmu.

8. Závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale neomezující se na:

   1. Závažné srdeční rytmické nebo vodivé abnormality vyžadující klinický zásah (např. komorová arytmie, atrioventrikulární blok 2.-3. stupně);
   2. Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární příhody **stupně ≥3** do 6 měsíců před první dávkou;
   3. Newyorská klasifikace srdečního selhání (NYHA) funkční třída **≥ II**, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, nebo jiné strukturální srdeční onemocnění s vysokým rizikem podle posouzení vyšetřovatele;

   4. QTcF > 450 ms (muži), > 470 ms (ženy) na EKG (vypočteno Fridericiovým vzorcem: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Poznámka: Pokud je počáteční screening abnormální, opakujte dvakrát do 48 hodin; způsobilost určena průměrem tří měření.*

   5. Klinicky nekontrolovaná hypertenze (systolický TK ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický TK ≥ 100 mmHg i přes zásah);
   6. Špatně kontrolovaný diabetes definovaný jako **HbA1c ≥ 8,0 %**.
9. **Aktivní infekce** při screeningu, nebo systémová antiinfektivní léčba do 2 týdnů před první dávkou (s výjimkou profylaxe biopsie a profylaxe urologických operací).

10. Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA > 500 IU/ml nebo nad dolní hranicí místní laboratoře [pokud místní LL > 500 IU/ml]); aktivní hepatitida C (HCV protilátky pozitivní, ale pacienti s HCV-RNA pod místní LL jsou způsobilí). Pacienti přijímající profylaktickou antivirovou terapii **jinou než interferon** jsou povoleni.

    Aktivní syfilis nebo **pozitivní screening HIV**.

11. Závažné plicní onemocnění (např. plicní embolie, intersticiální plicní onemocnění) do **6 měsíců** před první dávkou.

12. Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo jakékoli **závažné tromboembolie** do 6 měsíců před první dávkou (trombóza související s implantovaným žilním portem/katétrem, povrchová žilní trombóza nebo lakunární infarkt se **nepovažují** za závažné).

    Známá familiární a/nebo získaná trombofilie (dědičné nebo získané defekty antikoagulačních proteinů, koagulačních faktorů, fibrinolytických proteinů nebo vysoké riziko trombózy způsobené získanými rizikovými faktory).

13. Aktivní hemoragické onemocnění nebo anamnéza krvácení **stupně ≥3** do 4 týdnů před první dávkou; vysoké riziko krvácení způsobené invazí nádoru do velkých tepen.
14. Toxicita z předchozí protinádorové terapie **nezotavená na stupeň ≤1** (podle NCI-CTCAE v5.0; výjimky zahrnují alopecii nebo jiné toxicity považované vyšetřovatelem za bezpečné) nebo na úroveň specifikovanou v kritériích zařazení.
15. Přijímání trombolytické nebo antikoagulační terapie (**s výjimkou profylaktické antikoagulace**).
16. Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace orgánů.
17. Anamnéza psychiatrických poruch (včetně epilepsie, demence atd.).
18. Anamnéza **zneužívání návykových látek**, nebo jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může narušit účast ve studii nebo hodnocení výsledků.
19. Ženské subjekty, které **kojí** nebo mají pozitivní krevní/močový těhotenský test během screeningu.

Jakýkoli jiný stav (zdravotní, psychologický, geografický atd.), který brání dodržování studijních a následných postupů, nebo jakákoli jiná situace, kdy vyšetřovatel považuje subjekt za **nevhodný** pro zařazení.