Modulace střevního mikrobiomu pembrolizumabem po chemoterapii u resekovatelného karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu. Jiné histologie než adenokarcinom nebo jakékoli smíšené histologie NEBUDOU vhodné. *Poznámka: histologie musí být potvrzena před studijní léčbou, nicméně účastníci mohou získat souhlas se studiem na základě zobrazovacích výsledků konzistentních s adenokarcinomem pankreatu a poté současně podstoupit diagnostickou a výzkumnou biopsii.
• Klinické stadium T1-3, N0-2, M0 (podle AJCC 8. vydání)

• Resekabilní karcinom pankreatu, jak je definován v NCCN Guidelines 2.2021 a založený na pankreatickém protokolu dvoufázového CT zobrazení. Vyžaduje se multidetektorová počítačová tomografie (MDCT) angiografie, prováděná získáním tenkých, nejlépe submilimetrových, axiálních řezů pomocí dvoufázového pankreatického protokolu, se snímky získanými v pankreatické a portální žilní fázi zvýšení kontrastu.

  • Žádný kontakt s arteriálním nádorem (celiakální osa [CA], arteria mesenterica superior [SMA] nebo arteria hepatica [CHA])
  • Žádný kontakt nádoru s horní mezenterickou žílou (SMV) nebo portální žílou (PV) nebo kontakt ≤180° bez nepravidelnosti tvaru žíly
• Věk > 18 let
• Pacienti musí souhlasit s biopsií před léčbou (která mohla být odebrána na základě všeobecného souhlasu), biopsií během léčby a definitivní chirurgickou resekcí
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Žádná předchozí léčba pro diagnostiku rakoviny slinivky břišní

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
  • Krevní destičky ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l (Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze erytrocytů (pRBC) během posledních 2 týdnů. )
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (clearance kreatininu (CrCl) by měla být vypočtena podle institucionálního standardu., GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥30 ml/min u účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN; ; GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní mez normálu .
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN; ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamová oxalooctová transamináza);
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.

• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej. Účastník musí mít ochotu a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu alespoň 120 dnů plus 30 dnů (menstruační cyklus) řídit pokyny pro studovanou antikoncepci po poslední dávce studijní léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny studie pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovanou léčbou (léčbami) a celkem 180 dní po ukončení léčby. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

• Hraničně resekabilní, lokálně pokročilé nebo vzdálené metastatické onemocnění
• Jakýkoli zdravotní stav, který činí definitivní chirurgickou resekci rakoviny pankreatu kontraindikovanou z důvodu vysokého rizika morbidity/úmrtnosti
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Lékařská anamnéza a souběžné onemocnění, jak je uvedeno níže:

  - Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg

• Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčbou.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Důkaz nekontrolované aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální antibakteriální, antivirovou nebo antifungální terapii ≤ 28 dní před screeningem studie.
  • Účastníci se stavem vyžadujícím chronickou systémovou perorální léčbu buď antibiotiky nebo antimykotiky
  • Jakékoli nekontrolované zánětlivé onemocnění GI včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.
• Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním.
• Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. *Poznámka: pro účastníky, kteří podstoupí plánovanou splenektomii, lze standardním postupem provést očkování proti S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae typu b a viru chřipky.
• Použití probiotik ≤ 28 dní před screeningem studie.
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV), známá aktivní hepatitida A nebo známá hepatitida B
• Akutní divertikulitida v anamnéze během posledních 6 měsíců nebo současný chronický průjem
• Očekává se, že bude během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu antineoplastické nebo chirurgické terapie.
• Preexistující periferní neuropatie > 1. stupeň, jak je definováno v CTCAE v5.0.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin nebo nemá žádný těhotenský test před registrací.
• WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k minimalizaci rizika otěhotnění po celou dobu studie a 120 dní plus 30 dní (menstruační cyklus) po poslední dávce studijní léčby. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou také osvobozeny od požadavků na antikoncepci, ale přesto musí podstoupit těhotenský test.
• Sexuálně aktivní plodní muži nepoužívající účinnou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky WOCBP.
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Anamnéza orgánového aloštěpu nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
• Jakákoli předchozí radiační terapie, imunoterapie nebo biologická („cílená“) terapie pro léčbu pacientova nádoru slinivky břišní. Biliární stent je povolen.
• Léčba jiných invazivních karcinomů během posledních dvou let, u kterých je v době screeningu způsobilosti více než 5% riziko recidivy. Karcinom in situ a bazaliom/skvamocelulární karcinom kůže jsou povoleny.
• Účast na jakékoli výzkumné lékové studii během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Velký chirurgický zákrok, s výjimkou laparoskopie, do 4 týdnů od zahájení studijní léčby, bez úplného uzdravení.
• Historie alergie na studovanou léčbu nebo kteroukoli její složku.