Модуляция микробиома кишечника пембролизумабом после химиотерапии операбельного рака поджелудочной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы. Гистологии, отличные от аденокарциномы, или любые смешанные гистологии, НЕ подходят. *Примечание: гистология должна быть подтверждена до начала исследуемого лечения, однако участники могут получить согласие на участие в исследовании на основании результатов визуализации, соответствующих аденокарциноме поджелудочной железы, а затем пройти диагностическую и исследовательскую биопсию одновременно.
• Клиническая стадия T1-3, N0-2, M0 (согласно AJCC, 8-е изд.)

• Оперативный рак поджелудочной железы, как определено в Руководстве NCCN 2.2021 и основано на протоколе двухфазной компьютерной томографии поджелудочной железы. Требуется мультидетекторная компьютерная томография (МДКТ), выполняемая путем получения тонких, предпочтительно субмиллиметровых, аксиальных срезов с использованием двухфазного протокола поджелудочной железы с изображениями, полученными в панкреатическую и портальную венозную фазу усиления контраста.

  • Отсутствие артериального контакта с опухолью (чревная ось [CA], верхняя брыжеечная артерия [SMA] или общая печеночная артерия [CHA])
  • Отсутствие контакта опухоли с верхней брыжеечной веной (ВБВ) или воротной веной (ВВ) или контакт ≤180° без нарушения контура вены
• Возраст > 18 лет
• Пациенты должны согласиться на биопсию до лечения (которая может быть взята по всеобщему согласию), биопсию во время лечения и окончательную хирургическую резекцию.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Отсутствие предварительного лечения для диагностики рака поджелудочной железы

• Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л (критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель. )
  • Креатинин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (клиренс креатинина (КК) следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения., СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl) ≥30 мл/мин для участников с уровнями креатинина >1,5 × ВГН учреждения; ; СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН; ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза);
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

• Умение понимать и подписывать письменный документ информированного согласия. Участник должен иметь желание и возможность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

• Женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • Женщина-женщина-женщина, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней плюс 30 дней (менструальный цикл) после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям исследования в отношении метода(ов) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) и в общей сложности в течение 180 дней после завершения лечения. Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.

Критерий исключения:

• Пограничное операбельное, местнораспространенное или отдаленное метастатическое заболевание
• Любое заболевание, при котором радикальная хирургическая резекция рака поджелудочной железы противопоказана из-за высокого риска заболеваемости/смерти.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.

• Медицинский анамнез и сопутствующие заболевания, как показано ниже:

  - Участники с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (> 10 мг

• Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лечением.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Доказательства неконтролируемой активной инфекции, требующей парентеральной или пероральной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии ≤ 28 дней до скрининга в исследовании.
  • Участники с состоянием, требующим хронического системного перорального лечения антибиотиками или противогрибковыми препаратами.
  • Любое неконтролируемое воспалительное заболевание ЖКТ, включая болезнь Крона и язвенный колит.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. *Примечание: тем участникам, которым предстоит плановая спленэктомия, в соответствии со стандартной практикой могут быть сделаны прививки против S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae типа b и вируса гриппа.
• Использование пробиотиков ≤ 28 дней до скрининга в исследовании.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), известный активный гепатит А или известный гепатит В
• История острого дивертикулита в течение последних 6 месяцев или текущей хронической диареи
• Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма противоопухолевой или хирургической терапии.
• Ранее существовавшая периферическая невропатия > степени 1, как определено CTCAE v5.0.
• Беременные или кормящие женщины.
• WOCBP, у которого положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов или отсутствие теста на беременность до регистрации.
• WOCBP, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод минимизации риска беременности в течение всего периода исследования и 120 дней плюс 30 дней (менструальный цикл) после приема последней дозы исследуемого препарата. WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную активность, также освобождаются от требований к контрацепции, но все же должны пройти тестирование на беременность.
• Сексуально активные фертильные мужчины, не использующие эффективные противозачаточные средства, если их партнеры являются WOCBP.
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• История аллотрансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга.
• Любая предшествующая лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая («таргетная») терапия для лечения опухоли поджелудочной железы пациента. Билиарный стент разрешен.
• Лечение других инвазивных карцином в течение последних двух лет, риск рецидива которых на момент скрининга приемлемости превышает 5%. Допускается карцинома in situ и базальноклеточная карцинома/плоскоклеточная карцинома кожи.
• Участие в любом исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель, предшествующих началу исследуемого лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство, за исключением лапароскопии, в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, без полного выздоровления.
• Аллергия в анамнезе на исследуемые препараты или любой из их компонентов.