Modulação do microbioma intestinal com pembrolizumabe após quimioterapia em câncer pancreático ressecável

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma pancreático confirmado histologicamente. Histologias diferentes de adenocarcinoma ou quaisquer histologias mistas NÃO serão elegíveis. *Observação: a histologia deve ser confirmada antes do tratamento do estudo, no entanto, os participantes podem ser autorizados a estudar com base em resultados de imagem consistentes com adenocarcinoma pancreático e, em seguida, passar por biópsia de diagnóstico e pesquisa simultaneamente.
• Estágio clínico T1-3, N0-2, M0 (por AJCC 8ª ed)

• Câncer pancreático ressecável, conforme definido pelas Diretrizes 2.2021 da NCCN e com base no protocolo pancreático de imagens de TC de fase dupla. É necessária a angiografia por tomografia computadorizada multidetectores (MDCT), realizada pela aquisição de cortes axiais finos, preferencialmente submilimétricos, usando um protocolo pancreático bifásico, com imagens obtidas na fase pancreática e venosa portal do contraste.

  • Sem contato com o tumor arterial (eixo celíaco [CA], artéria mesentérica superior [SMA] ou artéria hepática comum [CHA])
  • Nenhum contato do tumor com a veia mesentérica superior (SMV) ou veia porta (VP) ou contato ≤180° sem irregularidade no contorno da veia
• Idade > 18 anos
• Os pacientes devem concordar com a biópsia pré-tratamento (que pode ter sido coletada em um consentimento universal), biópsia durante o tratamento e ressecção cirúrgica definitiva
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Nenhum tratamento prévio para o diagnóstico de câncer de pâncreas

• Órgão normal e função medular conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100 000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L (Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (GVP) nas últimas 2 semanas. )
  • Creatinina ≤1,5 ​​× ULN OU Depuração de creatinina medida ou calculada (a depuração de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional., GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional; ; TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN; ALT (SGPT) = alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica);
  • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

• Capacidade de entender e assinar um documento de consentimento informado por escrito. O participante deve ter disposição e capacidade de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva do estudo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias mais 30 dias (um ciclo menstrual) após a última dose do tratamento do estudo.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções do estudo para método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) tratamento(s) do estudo e por um total de 180 dias após a conclusão do tratamento. Além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

• Doença metastática limítrofe ressecável, localmente avançada ou distante
• Qualquer condição médica que torne a ressecção cirúrgica definitiva do câncer pancreático contraindicada devido ao alto risco de morbidade/mortalidade
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Histórico médico e doença concomitante conforme abaixo:

  -Participantes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg

• Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao tratamento.

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Evidência de infecção ativa descontrolada, exigindo terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica parenteral ou oral ≤ 28 dias antes da triagem no estudo.
  • Participantes com uma condição que requer tratamento oral sistêmico crônico com antibióticos ou antifúngicos
  • Qualquer doença inflamatória gastrointestinal descontrolada, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa.
• Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. *Observação: para os participantes que serão submetidos a esplenectomia planejada, as vacinas contra S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b e vírus influenza podem ser administradas de acordo com a prática padrão.
• Uso de probióticos ≤ 28 dias antes da triagem no estudo.
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, hepatite A ativa conhecida ou hepatite B conhecida
• História de diverticulite aguda nos últimos 6 meses ou diarreia crônica atual
• Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica ou cirúrgica durante o estudo.
• Neuropatia periférica pré-existente > Grau 1, conforme definido pela CTCAE v5.0.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas ou nenhum teste de gravidez antes do registro.
• WOCBP que não desejam ou não podem usar um método aceitável para minimizar o risco de gravidez durante todo o período do estudo e 120 dias mais 30 dias (um ciclo menstrual) após a última dose do tratamento do estudo. WOCBP que continuamente não são heterossexualmente ativas também estão isentas de requisitos contraceptivos, mas ainda devem passar por testes de gravidez.
• Homens férteis sexualmente ativos que não usam controle de natalidade eficaz se suas parceiras são WOCBP.
• História de imunodeficiência primária.
• Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• História de aloenxerto de órgão ou transplante alogênico de medula óssea.
• Qualquer radioterapia anterior, imunoterapia ou terapia biológica ('direcionada') para o tratamento do tumor pancreático do paciente. O stent biliar é permitido.
• Tratamento para outros carcinomas invasivos nos últimos dois anos com risco de recorrência superior a 5% no momento da triagem de elegibilidade. Carcinoma in situ e carcinoma basocelular/carcinoma espinocelular da pele são permitidos.
• Participação em qualquer estudo de medicamento experimental nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte, excluindo laparoscopia, dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo, sem recuperação completa.
• Histórico de alergia aos tratamentos do estudo ou a qualquer um de seus componentes.