Modulación del microbioma intestinal con pembrolizumab después de la quimioterapia en el cáncer de páncreas resecable

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma pancreático confirmado histológicamente. Las histologías que no sean adenocarcinoma o cualquier histología mixta NO serán elegibles. *Nota: la histología debe confirmarse antes del tratamiento del estudio, sin embargo, los participantes pueden recibir su consentimiento para el estudio en función de los resultados de imágenes compatibles con el adenocarcinoma de páncreas y luego someterse a una biopsia de diagnóstico e investigación simultáneamente.
• Etapa clínica T1-3, N0-2, M0 (por AJCC 8th ed)

• Cáncer de páncreas resecable según lo definido por las Pautas de NCCN 2.2021 y basado en imágenes de TC de fase dual del protocolo pancreático. Se requiere angiografía por tomografía computarizada multidetector (MDCT), realizada mediante la adquisición de secciones axiales delgadas, preferiblemente submilimétricas, utilizando un protocolo pancreático de fase dual, con imágenes obtenidas en la fase venosa portal y pancreática de realce de contraste.

  • Sin contacto tumoral arterial (eje celíaco [CA], arteria mesentérica superior [SMA] o arteria hepática común [CHA])
  • Sin contacto del tumor con la vena mesentérica superior (SMV) o la vena porta (PV) o contacto ≤180° sin irregularidad en el contorno de la vena
• Edad > 18 años
• Los pacientes deben aceptar la biopsia previa al tratamiento (que puede haberse obtenido con un consentimiento universal), la biopsia durante el tratamiento y la resección quirúrgica definitiva
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Sin tratamiento previo para el diagnóstico de cáncer de páncreas

• Función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100 000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl o ≥5,6 mmol/l (los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas. )
  • Creatinina ≤1,5 ​​× ULN O aclaramiento de creatinina medido o calculado (el aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional). GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1.5 × ULN institucional; ; TFG=tasa de filtración glomerular; ULN=límite superior de la normalidad.
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN; ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica);
  • Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

• Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito. El participante debe tener la voluntad y la capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del estudio durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días más 30 días (un ciclo de menstruación) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones del estudio para los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio y por un total de 180 días posteriores a la finalización del tratamiento. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad metastásica a distancia, localmente avanzada o borderline resecable
• Cualquier condición médica que haga que la resección quirúrgica definitiva del cáncer de páncreas esté contraindicada debido al alto riesgo de morbilidad/mortalidad
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Historial médico y enfermedad concurrente de la siguiente manera:

  - Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg

• Enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el tratamiento.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Evidencia de infección activa no controlada, que requiere terapia parenteral u oral antibacteriana, antiviral o antifúngica ≤ 28 días antes de la selección en el estudio.
  • Participantes con una afección que requiera tratamiento oral sistémico crónico con antibióticos o antimicóticos
  • Cualquier enfermedad gastrointestinal inflamatoria no controlada, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
• Participantes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. *Nota: para aquellos participantes que se someterán a una esplenectomía planificada, se pueden administrar vacunas contra S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b y el virus de la influenza según la práctica estándar.
• Uso de probióticos ≤ 28 días antes de la selección en el estudio.
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis A activa conocida o hepatitis B conocida
• Antecedentes de diverticulitis aguda en los últimos 6 meses o diarrea crónica actual
• Se espera que requiera cualquier otra forma de tratamiento antineoplásico o quirúrgico durante el estudio.
• Neuropatía periférica preexistente > Grado 1, según la definición de CTCAE v5.0.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas o ninguna prueba de embarazo antes del registro.
• WOCBP que no quieran o no puedan usar un método aceptable para minimizar el riesgo de embarazo durante todo el período del estudio y 120 días más 30 días (un ciclo de menstruación) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres de sexo masculino que no son heterosexualmente activas de manera continua también están exentas de los requisitos de anticoncepción, pero aun así deben someterse a una prueba de embarazo.
• Hombres fértiles sexualmente activos que no usan métodos anticonceptivos efectivos si sus parejas son WOCBP.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Antecedentes de aloinjerto de órganos o trasplante alogénico de médula ósea.
• Cualquier radioterapia previa, inmunoterapia o terapia biológica ("dirigida") para el tratamiento del tumor pancreático del paciente. Se permite el stent biliar.
• Tratamiento para otros carcinomas invasivos en los últimos dos años que tienen más del 5 % de riesgo de recurrencia en el momento de la evaluación de elegibilidad. Se permiten el carcinoma in situ y el carcinoma de células basales/carcinoma de células escamosas de la piel.
• Participación en cualquier estudio de fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor, excluida la laparoscopia, dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio, sin recuperación completa.
• Antecedentes de alergia a los tratamientos del estudio oa alguno de sus componentes.