Modulation des Darmmikrobioms mit Pembrolizumab nach Chemotherapie bei resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Pankreas. Andere Histologien als Adenokarzinom oder gemischte Histologien sind NICHT förderfähig. *Hinweis: Die Histologie muss vor der Studienbehandlung bestätigt werden, jedoch können die Teilnehmer der Studie auf der Grundlage von Bildgebungsergebnissen, die mit einem Adenokarzinom des Pankreas übereinstimmen, zugestimmt werden und sich dann gleichzeitig einer diagnostischen und einer Forschungsbiopsie unterziehen.
• Klinisches Stadium T1-3, N0-2, M0 (gemäß AJCC 8. Ausgabe)

• Resektabler Bauchspeicheldrüsenkrebs gemäß Definition in den NCCN-Richtlinien 2.2021 und basierend auf der Zweiphasen-CT-Bildgebung des Pankreasprotokolls. Es ist eine Multi-Detektor-Computertomographie (MDCT)-Angiographie erforderlich, die durch die Aufnahme dünner axialer Schnitte, vorzugsweise im Submillimeterbereich, unter Verwendung eines zweiphasigen Pankreasprotokolls durchgeführt wird, wobei Bilder in der Pankreas- und Portalvenenphase der Kontrastverstärkung erhalten werden.

  • Kein arterieller Tumorkontakt (Cöliakie [CA], A. mesenterica superior [SMA] oder A. hepatica communis [CHA])
  • Kein Tumorkontakt mit der oberen Mesenterialvene (SMV) oder Pfortader (PV) oder ≤180°-Kontakt ohne Unregelmäßigkeit der Venenkontur
• Alter > 18 Jahre
• Die Patienten müssen einer Biopsie vor der Behandlung (die möglicherweise mit allgemeiner Zustimmung entnommen wurde), einer Biopsie während der Behandlung und einer endgültigen chirurgischen Resektion zustimmen
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Keine vorherige Behandlung zur Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
  • Blutplättchen ≥100.000/µl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l (Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein. )
  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden., GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN; ; GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=Obergrenze des Normalbereichs .
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN ODER direktes Bilirubin ≤ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten >1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN; ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase);
  • International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

Hinweis: Diese Tabelle enthält die Eignung definierenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Anforderungen an die Laborwerte sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien der Studie während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Studienanweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Studienbehandlung(en) und für insgesamt 180 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen. Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Borderline resezierbare, lokal fortgeschrittene oder entfernt metastasierte Erkrankung
• Jeder medizinische Zustand, der eine definitive chirurgische Resektion des Bauchspeicheldrüsenkrebses aufgrund des hohen Morbiditäts-/Mortalitätsrisikos kontraindiziert macht
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

• Anamnese und gleichzeitige Erkrankung wie folgt:

  -Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg

• Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten behandlungsbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Nachweis einer unkontrollierten, aktiven Infektion, die eine parenterale oder orale antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert ≤ 28 Tage vor dem Screening in der Studie.
  • Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine chronische systemische orale Behandlung mit Antibiotika oder Antimykotika erfordert
  • Jede unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
• Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. *Hinweis: Für die Teilnehmer, die sich einer geplanten Splenektomie unterziehen, können Impfungen gegen S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae Typ b und das Influenzavirus standardmäßig verabreicht werden.
• Verwendung von Probiotika ≤ 28 Tage vor dem Screening in der Studie.
• Bekanntes Human Immunodeficiency Virus (HIV), bekannte aktive Hepatitis A oder bekannte Hepatitis B
• Vorgeschichte einer akuten Divertikulitis innerhalb der letzten 6 Monate oder aktueller chronischer Durchfall
• Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der antineoplastischen oder chirurgischen Therapie erforderlich ist.
• Vorbestehende periphere Neuropathie > Grad 1, wie in CTCAE v5.0 definiert.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden einen positiven Urin-Schwangerschaftstest oder keinen Schwangerschaftstest vor der Registrierung hat.
• WOCBP, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Minimierung des Schwangerschaftsrisikos für den gesamten Studienzeitraum und 120 Tage plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von der Verhütungspflicht befreit, müssen sich aber dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen.
• Sexuell aktive, fruchtbare Männer, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, wenn ihre Partner WOCBP sind.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Anamnese einer allogenen Organtransplantation oder allogenen Knochenmarktransplantation.
• Jede frühere Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische („gezielte“) Therapie zur Behandlung des Pankreastumors des Patienten. Gallenstent ist erlaubt.
• Behandlung anderer invasiver Karzinome innerhalb der letzten zwei Jahre, bei denen zum Zeitpunkt der Eignungsprüfung ein Rezidivrisiko von mehr als 5 % besteht. Carcinoma in situ und Basalzellkarzinom/Plattenepithelkarzinom der Haut sind erlaubt.
• Teilnahme an einer Arzneimittelstudie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Größere Operation, ohne Laparoskopie, innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung, ohne vollständige Genesung.
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Studienbehandlungen oder einen ihrer Bestandteile.