Modulatie van het darmmicrobioom met pembrolizumab na chemotherapie bij resectabele alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd pancreasadenocarcinoom. Andere histologieën dan adenocarcinoom, of gemengde histologieën, komen NIET in aanmerking. *Opmerking: histologie moet voorafgaand aan de studiebehandeling worden bevestigd, maar deelnemers kunnen toestemming krijgen om te studeren op basis van beeldvormingsresultaten die consistent zijn met adenocarcinoom van de alvleesklier en vervolgens gelijktijdig een diagnostische en onderzoeksbiopsie ondergaan.
• Klinische fase T1-3, N0-2, M0 (volgens AJCC 8e druk)

• Resectabele alvleesklierkanker zoals gedefinieerd door NCCN-richtlijnen 2.2021 en gebaseerd op dual-phase CT-beeldvorming van het pancreasprotocol. Multi-detector computertomografie (MDCT) angiografie, uitgevoerd door het verkrijgen van dunne, bij voorkeur sub-millimeter, axiale secties met behulp van een tweefasig pancreasprotocol, met beelden verkregen in de pancreas- en portale veneuze fase van contrastverbetering, is vereist.

  • Geen arterieel tumorcontact (coeliacus [CA], superieure mesenteriale arterie [SMA] of gemeenschappelijke leverslagader [CHA])
  • Geen tumorcontact met de superieure mesenteriale ader (SMV) of poortader (PV) of ≤180° contact zonder onregelmatige adercontour
• Leeftijd > 18 jaar
• Patiënten moeten akkoord gaan met biopsie voorafgaand aan de behandeling (die mogelijk met universele toestemming is verzameld), biopsie tijdens de behandeling en definitieve chirurgische resectie
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Geen voorafgaande behandeling voor de diagnose van pancreaskanker

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
  • Bloedplaatjes ≥100 000/µL
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l (Aan de criteria moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder erytrocytentransfusie (pRBC) in de afgelopen 2 weken. )
  • Creatinine ≤1,5 ​​× ULN OF Gemeten of berekende creatinineklaring (creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de instellingsstandaard., GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥30 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN; ; GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN; ALT (SGPT) =alanine aminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase); AST (SGOT) = aspartaataminotransferase (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase);
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

Opmerking: deze tabel bevat vereisten voor laboratoriumwaarde die in aanmerking komen voor behandeling; vereisten voor laboratoriumwaarden moeten worden aangepast volgens de lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen. De deelnemer moet bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in de studie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van de studie-instructies voor anticonceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling met de studiebehandeling(en) en gedurende in totaal 180 dagen na voltooiing van de behandeling. Bovendien moeten mannelijke deelnemers bereid zijn gedurende deze periode af te zien van spermadonatie.

Uitsluitingscriteria:

• Borderline reseceerbare, lokaal gevorderde of metastatische ziekte op afstand
• Elke medische aandoening waardoor definitieve chirurgische resectie van de alvleesklierkanker gecontra-indiceerd is vanwege een hoog risico op morbiditeit/mortaliteit
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

• Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekte zoals hieronder:

  -Deelnemers met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg

• Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke behandelingsgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.

• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Bewijs van ongecontroleerde, actieve infectie waarvoor parenterale of orale antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie ≤ 28 dagen voorafgaand aan screening op studie nodig is.
  • Deelnemers met een aandoening die chronische systemische orale behandeling met antibiotica of antischimmelmiddelen vereist
  • Elke ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte, inclusief de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.
• Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. *Opmerking: voor die deelnemers die een geplande splenectomie zullen ondergaan, kunnen vaccinaties tegen S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae type b en influenzavirus worden toegediend volgens de standaardpraktijk.
• Gebruik van probiotica ≤ 28 dagen voorafgaand aan screening op studie.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), bekende actieve hepatitis A of bekende hepatitis B
• Geschiedenis van acute diverticulitis in de afgelopen 6 maanden of huidige chronische diarree
• Verwacht wordt dat tijdens de studie enige andere vorm van antineoplastische of chirurgische therapie nodig is.
• Reeds bestaande perifere neuropathie > Graad 1, zoals gedefinieerd door CTCAE v5.0.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Een WOCBP die binnen 72 uur een positieve urine-zwangerschapstest heeft of geen zwangerschapstest voorafgaand aan de registratie.
• WOCBP die niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare methode te gebruiken om het risico op zwangerschap te minimaliseren gedurende de gehele studieperiode en 120 dagen plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) na de laatste dosis van de studiebehandeling. WOCBP die voortdurend niet heteroseksueel actief zijn, zijn ook vrijgesteld van anticonceptievereisten, maar moeten nog steeds een zwangerschapstest ondergaan.
• Seksueel actieve, vruchtbare mannen die geen effectieve anticonceptie gebruiken als hun partners WOCBP zijn.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Geschiedenis van orgaantransplantaat of allogene beenmergtransplantatie.
• Elke eerdere bestralingstherapie, immunotherapie of biologische ('gerichte') therapie voor de behandeling van de alvleeskliertumor van de patiënt. Biliaire stent is toegestaan.
• Behandeling voor andere invasieve carcinomen in de afgelopen twee jaar die meer dan 5% risico lopen op recidief op het moment van geschiktheidsscreening. Carcinoma in situ en basaalcelcarcinoom/plaveiselcelcarcinoom van de huid zijn toegestaan.
• Deelname aan een geneesmiddelonderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Grote operatie, met uitzondering van laparoscopie, binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling, zonder volledig herstel.
• Geschiedenis van allergie voor studiebehandelingen of een van de componenten ervan.