Modulazione del microbioma intestinale con pembrolizumab dopo la chemioterapia nel carcinoma pancreatico resecabile

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma pancreatico confermato istologicamente. Le istologie diverse dall'adenocarcinoma, o eventuali istologie miste, NON saranno ammissibili. *Nota: l'istologia deve essere confermata prima del trattamento in studio, tuttavia, i partecipanti possono essere acconsentiti allo studio sulla base di risultati di imaging coerenti con l'adenocarcinoma pancreatico e quindi sottoposti a biopsia diagnostica e di ricerca contemporaneamente.
• Stadio clinico T1-3, N0-2, M0 (secondo AJCC 8th ed)

• Carcinoma pancreatico resecabile come definito dalle linee guida NCCN 2.2021 e basato sull'imaging TC a doppia fase del protocollo pancreatico. È richiesta l'angiografia con tomografia computerizzata multi-detettore (MDCT), eseguita acquisendo sezioni assiali sottili, preferibilmente sub-millimetriche, utilizzando un protocollo pancreatico a doppia fase, con immagini ottenute nella fase pancreatica e venosa portale dell'enhancement di contrasto.

  • Nessun contatto con il tumore arterioso (asse celiaco [CA], arteria mesenterica superiore [SMA] o arteria epatica comune [CHA])
  • Nessun contatto del tumore con la vena mesenterica superiore (SMV) o la vena porta (PV) o contatto ≤180° senza irregolarità del contorno della vena
• Età > 18 anni
• I pazienti devono accettare la biopsia pre-trattamento (che potrebbe essere stata raccolta su consenso universale), la biopsia durante il trattamento e la resezione chirurgica definitiva
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Nessun trattamento precedente per la diagnosi di cancro al pancreas

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
  • Piastrine ≥100 000/µL
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane. )
  • Creatinina ≤1,5 ​​× ULN OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (la clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale., GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale; ; GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN; ALT (SGPT) = alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica);
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

Nota: questa tabella include i requisiti di valore di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

• Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto. Il partecipante deve avere la volontà e la capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva dello studio durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni più 30 giorni (un ciclo mestruale) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni dello studio per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con i trattamenti in studio e per un totale di 180 giorni dopo il completamento del trattamento. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

• Malattia borderline resecabile, localmente avanzata o metastatica a distanza
• Qualsiasi condizione medica che renda controindicata la resezione chirurgica definitiva del carcinoma pancreatico a causa dell'elevato rischio di morbilità/mortalità
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• Storia medica e malattia concomitante come di seguito:

  -Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg

• Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al trattamento.

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • - Evidenza di infezione attiva incontrollata, che richiede terapia antibatterica, antivirale o antimicotica parenterale o orale ≤ 28 giorni prima dello screening nello studio.
  • - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento orale sistemico cronico con antibiotici o antimicotici
  • Qualsiasi malattia infiammatoria gastrointestinale incontrollata, inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa.
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. *Nota: per i partecipanti che saranno sottoposti a splenectomia pianificata, possono essere somministrate vaccinazioni contro S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae di tipo b e virus dell'influenza secondo la pratica standard.
• Uso di probiotici ≤ 28 giorni prima dello screening nello studio.
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, epatite A attiva nota o epatite B nota
• Storia di diverticolite acuta negli ultimi 6 mesi o diarrea cronica in corso
• Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica o chirurgica durante lo studio.
• Neuropatia periferica preesistente > Grado 1, come definito da CTCAE v5.0.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore o nessun test di gravidanza prima della registrazione.
• WOCBP che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per ridurre al minimo il rischio di gravidanza per l'intero periodo di studio e 120 giorni più 30 giorni (un ciclo mestruale) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Anche i WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esentati dai requisiti contraccettivi, ma devono comunque sottoporsi a test di gravidanza.
• Uomini fertili sessualmente attivi che non usano un controllo delle nascite efficace se i loro partner sono WOCBP.
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Storia di allotrapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo.
• Qualsiasi precedente radioterapia, immunoterapia o terapia biologica ("mirata") per il trattamento del tumore pancreatico del paziente. Lo stent biliare è consentito.
• Trattamento per altri carcinomi invasivi negli ultimi due anni che presentano un rischio di recidiva superiore al 5% al ​​momento dello screening di idoneità. Sono ammessi carcinoma in situ e carcinoma basocellulare/carcinoma a cellule squamose della pelle.
• - Partecipazione a qualsiasi studio sui farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Chirurgia maggiore, esclusa laparoscopia, entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, senza recupero completo.
• Storia di allergia per studiare i trattamenti o uno qualsiasi dei suoi componenti.