Modulation af tarmmikrobiomet med Pembrolizumab efter kemoterapi ved resektabel bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet pancreas adenocarcinom. Andre histologier end adenokarcinom eller enhver blandet histologi vil IKKE være berettiget. *Bemærk: histologi skal bekræftes forud for undersøgelsesbehandling, dog kan deltagerne give samtykke til undersøgelse baseret på billeddiagnostiske resultater, der stemmer overens med pancreas adenocarcinom, og derefter gennemgå diagnostisk og forskningsbiopsi samtidigt.
• Klinisk fase T1-3, N0-2, M0 (pr. AJCC 8. udgave)

• Resecerbar bugspytkirtelkræft som defineret af NCCN-retningslinjer 2.2021 og baseret på pancreasprotokol tofaset CT-billeddannelse. Multi-detektor computertomografi (MDCT) angiografi, udført ved at erhverve tynde, fortrinsvis sub-millimeter, aksiale snit ved hjælp af en dobbeltfase pancreas protokol, med billeder opnået i pancreas og portal venøs fase af kontrastforstærkning, er påkrævet.

  • Ingen arteriel tumorkontakt (cøliakiakse [CA], mesenterial arterie superior [SMA] eller almindelig hepatisk arterie [CHA])
  • Ingen tumorkontakt med den øvre mesenteriske vene (SMV) eller portvenen (PV) eller ≤180° kontakt uden venekontururegelmæssighed
• Alder > 18 år
• Patienter skal acceptere før-behandlingsbiopsi (som kan være blevet indsamlet efter et universelt samtykke), biopsi under behandling og endelig kirurgisk resektion
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Ingen forudgående behandling til diagnosticering af kræft i bugspytkirtlen

• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplader ≥100 000/µL
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (Kriterier skal opfyldes uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger. )
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (kreatininclearance (CrCl) skal beregnes pr. institutionel standard., GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN; ; GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN=øvre grænse for normal.
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN; ALT (SGPT) =alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruesyretransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase);
  • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

• Evne til at forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltageren skal have vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelsesprocedurer.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP, som accepterer at følge undersøgelsens præventionsvejledning i behandlingsperioden og i mindst 120 dage plus 30 dage (en menstruationscyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge undersøgelsesinstruktioner for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelsesbehandling(er) og i alt 180 dage efter endt behandling. Derudover skal mandlige deltagere være villige til at afstå fra sæddonation i dette tidsrum.

Ekskluderingskriterier:

• Borderline resektabel, lokalt fremskreden eller fjernmetastatisk sygdom
• Enhver medicinsk tilstand, der gør definitiv kirurgisk resektion af bugspytkirtelkræft kontraindiceret på grund af høj risiko for morbiditet/dødelighed
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Sygehistorie og samtidig sygdom som nedenfor:

  - Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg

• Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet behandlingsrelateret lungetoksicitet.

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Bevis på ukontrolleret, aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral antibakteriel, antiviral eller antisvampebehandling ≤ 28 dage før screening på undersøgelse.
  • Deltagere med en tilstand, der kræver kronisk systemisk oral behandling med enten antibiotika eller anti-svampemidler
  • Enhver ukontrolleret inflammatorisk GI-sygdom, herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa.
• Deltagere med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. *Bemærk: For de deltagere, der skal gennemgå planlagt splenektomi, kan vaccinationer mod S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae type b og influenzavirus administreres i henhold til standardpraksis.
• Brug af probiotika ≤ 28 dage før screening på undersøgelse.
• Kendt human immundefektvirus (HIV), kendt aktiv hepatitis A eller kendt hepatitis B
• Anamnese med akut divertikulitis inden for de sidste 6 måneder eller nuværende kronisk diarré
• Forventes at kræve enhver anden form for antineoplastisk eller kirurgisk behandling under undersøgelsen.
• Eksisterende perifer neuropati > Grad 1, som defineret af CTCAE v5.0.
• Gravide eller ammende kvinder.
• En WOCBP, der har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer eller ingen graviditetstest før registrering.
• WOCBP, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel metode til at minimere risikoen for graviditet i hele undersøgelsesperioden og 120 dage plus 30 dage (en menstruationscyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er også undtaget fra krav om prævention, men skal stadig gennemgå graviditetstest.
• Seksuelt aktive fertile mænd bruger ikke effektiv prævention, hvis deres partnere er WOCBP.
• Anamnese med primær immundefekt.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med organallograft eller allogen knoglemarvstransplantation.
• Enhver tidligere strålebehandling, immunterapi eller biologisk ('målrettet') terapi til behandling af patientens bugspytkirteltumor. Galdestent er tilladt.
• Behandling for andre invasive karcinomer inden for de sidste to år, som har en større end 5 % risiko for tilbagefald på tidspunktet for berettigelsesscreeningen. Carcinom in-situ og basalcellecarcinom/pladecellecarcinom i huden er tilladt.
• Deltagelse i ethvert afprøvende lægemiddelstudie inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen.
• Større operation, undtagen laparoskopi, inden for 4 uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen, uden fuldstændig bedring.
• Anamnese med allergi over for undersøgelsesbehandlinger eller nogen af ​​dens komponenter.