Studie s více dávkami u čínských subjektů k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a PD ZM-H1505R
Vícecentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, vícedávková studie mezi čínskými zdravými subjekty a pacienty s chronickou hepatitidou B za účelem vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a předběžné farmakodynamiky ZM-H1505R
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze Ib s více dávkami.
Cílem této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost a charakterizovat farmakokinetiku ZM-H1505R mezi čínskými zdravými jedinci po podání jedné a více dávek a posoudit, zda existují etnické rozdíly v charakteristikách PK mezi čínskými a americkými zdravými jedinci. Studie byla také provedena s cílem vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost, charakterizovat farmakokinetiku a posoudit předběžnou farmakodynamiku ZM-H1505R po podání vícenásobných vzestupných dávek u pacientů infikovaných chronickou hepatitidou B; PK/PD model byl vytvořen mezi dospělými, aby poskytl základ pro stanovení perorálních dávek v následných klinických studiích ZM-H1505R.
Část I: Studie mezi zdravými subjekty pro hodnocení bezpečnosti a přemostění PK Na základě výsledků PK mezi americkými zdravými subjekty ve studii fáze Ia bylo pro přemostění PK vybráno 75 mg (kohorta 1). Bylo zařazeno 12 zdravých subjektů, z nichž 8 subjektů dostávalo ZM-H1505R a 4 subjekty dostávaly placebo.
Část II: Studie mezi pacienty infikovanými chronickou hepatitidou B Subjekty ve čtyřech kohortách (plánované jako kohorta 2, 50 mg; kohorta 3, 100 mg; kohorta 4, 200 mg; kohorta 5, 300 mg) byli zařazeni v pořadí od 50 mg dávková skupina (kohorta 2). Zvyšování dávky pokračovalo, když hodnocení bezpečnosti v den 8 ukázalo, že nižší dávka může být tolerována. Na základě výsledků PK a snášenlivosti a PD bylo podle sponzora a výzkumníků přerušeno podávání dávky stoupající skupině s dávkou 300 mg (kohorta 5) ze skupiny s dávkou 200 mg (skupina 4). Do každé kohorty bylo zařazeno deset pacientů infikovaných chronickou hepatitidou B, kteří dostávali ZM-H1505R (n=8) nebo placebo (n=2).
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Jilin
-
Changchun, Jilin, Čína
- The First hospital of Jilin University
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Schopnost podepsat formuláře informovaného souhlasu před studií a plně porozumět obsahu studie, procesu a potenciálním nežádoucím reakcím;
- Schopnost dokončit studii v souladu s protokolem;
- Subjekty (včetně jejich partnerů) souhlasily s přijetím účinných antikoncepčních měření od screeningu do 6 měsíců po posledním podání.
Vlastní část I:
- Mužské a ženské subjekty ve věku od 18 do 50 let včetně;
- Minimálně 50 kg pro muže, 45 kg pro ženy, s indexem tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18-28;
- Výsledky normální nebo abnormální, ale bez klinického významu pro fyzikální vyšetření a vitální funkce.
Část II Vlastnické::
- Mužské a ženské subjekty ve věku od 18 do 65 let včetně;
- Minimálně 50 kg pro muže, 45 kg pro ženy, s indexem tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18-35 kg/m2 včetně, BMI = hmotnost (kg) / výška 2 (m2);
- Jakýkoli důkaz o infekci HBV delší než 6 měsíců (včetně ambulantních/lůžkových lékařských záznamů, HBV DNA, testovacích listů HBsAg atd.); nebo s IgM HBcAb negativní a HBsAg pozitivní při screeningu;
- Žádná anamnéza terapie včetně interferonu/nukleosidu nebo analogu při screeningu nebo přerušení léčby interferonem na více než 1 rok nebo déle než 6 měsíců od terapie nukleosidovými analogy;
- HBV DNA ≥ 2×105 IU/ml u HBeAg-pozitivních pacientů a HBV DNA ≥ 2×104 IU/ml u HBeAg-negativních pacientů při screeningu;
- Sérová ALT nižší než 5× horní hranice normálu při screeningu.
Kritéria vyloučení:
- Velké trauma nebo chirurgický zákrok do 3 měsíců před screeningem;
- Anamnéza léčby, která může interferovat s absorpcí léku (např. subtotální gastrektomie);
- Dárcovství krve nebo masivní krevní ztráta (> 450 ml) během 3 měsíců před screeningem;
- Jakákoli anamnéza alergie s podezřením na jakoukoli složku studovaného léku nebo alergická konstituce (alergie na více léků a potravin);
- Anamnéza užívání narkotik nebo zneužívání alkoholu;
- Akutní infekce do 2 týdnů před screeningem;
- trpí vážnými chorobami oběhového, dýchacího, močového, cévního, endokrinního, imunitního, duševního a nervového systému;
- Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, perkutánní koronární intervence, bypassu koronární artérie, srdečního selhání stupně III nebo IV nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců před screeningem;
- Pacienti s existujícími maligními nádory (kromě kožního nemelanomu, cervikální intraepiteliální neoplazie, nádoru štítné žlázy, nádoru prsu apod. po léčbě bez známek recidivy);
- Jakákoli operace nebo hospitalizace předpokládaná během studie;
- Anamnéza léčby imunosupresivy, imunomodulátory (thymosin) a cytotoxickými léky během 6 měsíců před podáním studie;
- Anamnéza léků jednoznačně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během 2 týdnů před screeningem;
- Podílí se na podávání jakéhokoli jiného studovaného léku nebo klinické studii zdravotnických prostředků během 1 měsíce před screeningem; V minulosti zapojen do jakékoli klinické studie inhibitorů nukleokapsid viru HBV;
- Jakákoli abnormalita elektrokardiogramu nevhodná pro studii posouzená lékařem;
- Pozitivní výsledky těhotenského testu nebo subjekt kojí u žen;
- Pozitivní výsledky testů HCV-Ab, HCV jádrového antigenu a HCV RNA (PCR); nebo HIV protilátky; nebo protilátka proti Treponema pallidum dále potvrzená testem rychlé reaginace v plazmě (RPR);
- konzumace čokolády nebo jakýchkoli diet obsahujících kofein nebo bohatých na xanthin nebo jakýchkoli produktů obsahujících alkohol do 48 hodin před prvním podáním;
- Pozitivní výsledky testů na zneužívání drog (morfium, marihuana) nebo dechových testů na alkohol;
- Jiné podmínky, za kterých nejsou subjekty podle názoru výzkumníků vhodné pro studii.
Vlastní část I:
- více než 5 cigaret denně během 1 měsíce před studií;
- Příjem jakýchkoli léků na předpis nebo volně prodejných (OTC) léků, vitamínů, bylin, jiné nevhodné stravy nebo doplňků podle názoru vyšetřovatelů do 7 dnů před screeningem;
- Pozitivní výsledky testu HBsAg;
- Jakékoli klinicky významné abnormality v laboratorních testech.
Vlastní část II:
- Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ˂ 60 ml/min/1,73 m2 na základě sérového kreatininu a vzorec pro úpravu diety při onemocnění ledvin (MDRD) na základě hodnot při screeningu;
- Pacienti s klinicky významným akutním nebo chronickým onemocněním jater, které není způsobeno infekcí HBV (včetně mimo jiné alkoholického onemocnění jater, těžkého nebo vyššího nealkoholického ztučnění jater, autoimunitního onemocnění jater, Gilbertova syndromu nebo jiného dědičného onemocnění jater, jater vyvolaných léky nemoc, atd.);
- Jaterní cirhóza při klinickém zvážení nebo/a měření tuhosti jater (LSM) ≥ 12,4 kPa (u pacientů s ALT vyšší než horní hranice normy, LSM ≥ 17,5 kPa); 27) Pacienti s klinicky významnými srdečními arytmiemi; anamnéza rizikových faktorů pro syndrom Torsade de Pointes (TdP);
- Nekontrolovaná hypertenze se systolickým krevním tlakem ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg při screeningu;
- Pacienti s diabetem I. typu nebo s nově diagnostikovaným či špatně kontrolovaným diabetem II. typu (HbA1c > 8,5 %);
- Ejekční frakce levé komory < 50 %.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ČTYŘNÁSOBEK
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Část 1 75 mg ZM-H1505R nebo placebo
Pro přemostění PK bylo vybráno 75 mg. Bylo zařazeno 12 zdravých subjektů, z nichž 8 subjektů dostávalo ZM-H1505R a 4 subjekty dostávaly placebo. Subjektům bylo podáváno ráno za podmínek nalačno v den 1 a poté v den 4 - den 14 jednou denně, tj. po 3denním vymývacím období a následovaném 11denním po sobě jdoucím podáváním. Hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno 3. den, 6. den, 10. den a 17. den po počátečním podání. Dva sentinelové subjekty (jeden muž a jedna žena) byly zařazeny do oživení ZM-H1505R. Když hodnocení bezpečnosti 3. dne ukázalo, že ZM-H1505R by mohl být sentinelovými subjekty tolerován, a byla analyzována koncentrace studovaného léčiva u sentinelových subjektů po počátečním podání tak, aby byly stanoveny časové body odběru PK pro zbývající subjekty, bylo zbývajících 10 subjektů zařazeno do užívání ZM-H1505R nebo placeba v poměru 3:2 náhodným způsobem. |
Část 1 léková forma: 75 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1; Den 4~ Den 14 Kohorta 1 části 2 léková forma: 50 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Kohorta 2 části 2 léková forma: 100 mg dávka: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 3. kohorta z části 2 léková forma:200mg dávka:Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Část 1 léková forma: 75 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1; Den 4~ Den 14 Kohorta 1 části 2 léková forma: 50 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Kohorta 2 části 2 léková forma: 100 mg dávka: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 3. kohorta z části 2 léková forma:200mg dávka:Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 |
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Kohorta 1 části 2 50 mg ZM-H1505R nebo placebo
Subjekty byly zařazeny v sekvenci ze skupiny s dávkou 50 mg (kohorta 1). Zvyšování dávky pokračovalo, když hodnocení bezpečnosti v den 8 ukázalo, že nižší dávka může být tolerována. Do každé kohorty bylo zařazeno deset pacientů infikovaných chronickou hepatitidou B, kteří dostávali ZM-H1505R (n=8) nebo placebo (n=2). Subjektům ve všech kohortách bylo podáváno v den 1 - den 28 jednou denně (po sobě jdoucí 28denní podávání) ráno za podmínek nalačno. K oživení ZM-H1505R byli do každé kohorty zařazeni dva sentinelové subjekty. Když hodnocení bezpečnosti v den 3 ukázalo, že ZM-H1505R může být tolerován sentinelovými subjekty, zbývajících 8 subjektů, včetně HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních pacientů v poměru 4:4, bylo zařazeno k podávání ZM-H1505R nebo placeba ve 3. poměr :1 náhodným způsobem. |
Část 1 léková forma: 75 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1; Den 4~ Den 14 Kohorta 1 části 2 léková forma: 50 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Kohorta 2 části 2 léková forma: 100 mg dávka: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 3. kohorta z části 2 léková forma:200mg dávka:Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Část 1 léková forma: 75 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1; Den 4~ Den 14 Kohorta 1 části 2 léková forma: 50 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Kohorta 2 části 2 léková forma: 100 mg dávka: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 3. kohorta z části 2 léková forma:200mg dávka:Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 |
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Kohorta 2 části 2 100 mg ZM-H1505R nebo placebo
Subjekty byly zařazeny v sekvenci ze skupiny s dávkou 100 mg (kohorta 2). Zvyšování dávky pokračovalo, když hodnocení bezpečnosti v den 8 ukázalo, že nižší dávka může být tolerována. Do každé kohorty bylo zařazeno deset pacientů infikovaných chronickou hepatitidou B, kteří dostávali ZM-H1505R (n=8) nebo placebo (n=2). Subjektům ve všech kohortách bylo podáváno v den 1 - den 28 jednou denně (po sobě jdoucí 28denní podávání) ráno za podmínek nalačno. K oživení ZM-H1505R byli do každé kohorty zařazeni dva sentinelové subjekty. Když hodnocení bezpečnosti v den 3 ukázalo, že ZM-H1505R může být tolerován sentinelovými subjekty, zbývajících 8 subjektů, včetně HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních pacientů v poměru 4:4, bylo zařazeno k podávání ZM-H1505R nebo placeba ve 3. poměr :1 náhodným způsobem. |
Část 1 léková forma: 75 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1; Den 4~ Den 14 Kohorta 1 části 2 léková forma: 50 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Kohorta 2 části 2 léková forma: 100 mg dávka: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 3. kohorta z části 2 léková forma:200mg dávka:Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Část 1 léková forma: 75 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1; Den 4~ Den 14 Kohorta 1 části 2 léková forma: 50 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Kohorta 2 části 2 léková forma: 100 mg dávka: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 3. kohorta z části 2 léková forma:200mg dávka:Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 |
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Kohorta 3 části 2 200 mg ZM-H1505R nebo placebo
Subjekty byly zařazeny v sekvenci ze skupiny s dávkou 200 mg (kohorta 3). Do každé kohorty bylo zařazeno deset pacientů infikovaných chronickou hepatitidou B, kteří dostávali ZM-H1505R (n=8) nebo placebo (n=2). Subjektům ve všech kohortách bylo podáváno v den 1 - den 28 jednou denně (po sobě jdoucí 28denní podávání) ráno za podmínek nalačno. K oživení ZM-H1505R byli do každé kohorty zařazeni dva sentinelové subjekty. Když hodnocení bezpečnosti v den 3 ukázalo, že ZM-H1505R může být tolerován sentinelovými subjekty, zbývajících 8 subjektů, včetně HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních pacientů v poměru 4:4, bylo zařazeno k podávání ZM-H1505R nebo placeba ve 3. poměr :1 náhodným způsobem. |
Část 1 léková forma: 75 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1; Den 4~ Den 14 Kohorta 1 části 2 léková forma: 50 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Kohorta 2 části 2 léková forma: 100 mg dávka: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 3. kohorta z části 2 léková forma:200mg dávka:Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Část 1 léková forma: 75 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1; Den 4~ Den 14 Kohorta 1 části 2 léková forma: 50 mg dávkování: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 Kohorta 2 části 2 léková forma: 100 mg dávka: Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 3. kohorta z části 2 léková forma:200mg dávka:Frekvence tablet: Doba trvání Quaque die: Den 1 ~ Den 28 |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost ZM-H1505R mezi zdravými čínskými subjekty
Časové okno: 42 dní
|
12 zdravých subjektů s abnormálními laboratorními hodnotami a/nebo nežádoucími příhodami, které souvisejí s léčbou
|
42 dní
|
|
Farmakokinetické indikátory
Časové okno: 42 dní
|
PK parametry plazmy ZM-H1505R u 12 zdravých jedinců
|
42 dní
|
|
Farmakodynamické ukazatele
Časové okno: 56 dní
|
PK parametry plazmatického ZM-H1505R u 30 pacientů infikovaných chronickou hepatitidou B
|
56 dní
|
|
Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost ZM-H1505R u pacientů s chronickou hepatitidou B infikovaných
Časové okno: 56 dní
|
30 chronických pacientů infikovaných virem hepatitidy B s abnormálními laboratorními hodnotami a/nebo nežádoucími účinky, které jsou
|
56 dní
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Hongxin Piao, Yanbian University Affiliated Hospital (Yanbian Hospital)
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- RNA virové infekce
- Virová onemocnění
- Infekce
- Infekce přenášené krví
- Přenosné nemoci
- Onemocnění jater
- Hepatitida, virová, lidská
- Infekce Hepadnaviridae
- DNA virové infekce
- Enterovirové infekce
- Infekce Picornaviridae
- Hepatitida, chronická
- Žloutenka typu B
- Hepatitida
- Žloutenka typu A
- Hepatitida B, chronická
Další identifikační čísla studie
- ZM-H1505R-102
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .