Een onderzoek met meerdere doses bij Chinese proefpersonen om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van ZM-H1505R te evalueren
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met meerdere doses onder Chinese gezonde proefpersonen en chronische hepatitis B-patiënten om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige farmacodynamiek van ZM-H1505R te evalueren
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase Ib-studie met meerdere doses.
Het doel van dit onderzoek was om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren en de farmacokinetiek van ZM-H1505R te karakteriseren bij Chinese gezonde proefpersonen na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses, en om te beoordelen of er etnische verschillen zijn in PK-kenmerken tussen Chinese en Amerikaanse gezonde proefpersonen. Er werd ook een studie uitgevoerd om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren, de farmacokinetiek te karakteriseren en de voorlopige farmacodynamiek van ZM-H1505R te beoordelen na toediening van meerdere oplopende doses bij patiënten met chronische hepatitis B-virusinfectie; het PK/PD-model werd opgesteld onder volwassenen om een basis te bieden voor de bepaling van de orale dosis in latere klinische studies van ZM-H1505R.
Deel I: Studie bij gezonde proefpersonen voor veiligheidsevaluatie en PK-overbrugging Op basis van de PK-resultaten bij Amerikaanse gezonde proefpersonen in Fase Ia-studie werd 75 mg (cohort 1) geselecteerd voor PK-overbrugging. Twaalf gezonde proefpersonen namen deel, waarvan 8 proefpersonen ZM-H1505R kregen en 4 proefpersonen een placebo kregen.
Deel II: Onderzoek onder met chronisch hepatitis B-virus geïnfecteerde patiënten Proefpersonen in vier cohorten (gepland als cohort 2, 50 mg; cohort 3, 100 mg; cohort 4, 200 mg; cohort 5, 300 mg) werden achtereenvolgens geïncludeerd vanaf 50 mg dosisgroep (cohort 2). Dosisverhoging werd voortgezet toen de veiligheidsevaluatie op dag 8 aantoonde dat de lagere dosis kon worden getolereerd. Op basis van de resultaten van PK en verdraagbaarheid en PD werd de dosis oplopend tot 300 mg dosisgroep (cohort 5) van 200 mg dosisgroep (cohort 4) stopgezet, bepaald door sponsor en onderzoekers. In elk cohort werden tien met chronische hepatitis B-virus geïnfecteerde patiënten opgenomen die ZM-H1505R (n=8) of placebo (n=2) kregen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Jilin
-
Changchun, Jilin, China
- The First Hospital of Jilin University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Informele toestemmingsformulieren kunnen ondertekenen vóór de studie en de inhoud, het proces en de mogelijke bijwerkingen van de studie volledig begrijpen;
- In staat om de studie af te ronden in overeenstemming met het protocol;
- Proefpersonen (inclusief hun partners) stemden ermee in om effectieve anticonceptiemaatregelen toe te passen vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste toediening.
Deel I eigendom:
- Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen tussen 18 en 50 jaar oud, inclusief;
- Ten minste 50 kg voor mannelijke proefpersonen, 45 kg voor vrouwelijke proefpersonen, met een Body Mass Index (BMI) tussen 18-28;
- Normale of abnormale maar geen klinische significante resultaten voor lichamelijk onderzoek en vitale functies.
Deel II Eigendom::
- Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen tussen 18 en 65 jaar oud, inclusief;
- Minimaal 50 kg voor mannelijke proefpersonen, 45 kg voor vrouwelijke proefpersonen, met een Body Mass Index (BMI) tussen 18-35 kg/m2, BMI = gewicht (kg) / lengte 2 (m2);
- Elk bewijs van HBV-infectie langer dan 6 maanden (inclusief medische dossiers van poliklinische/klinische patiënten, HBV-DNA, HBsAg-testbladen, enz.); of met IgM HBcAb negatief en HBsAg positief bij screening;
- Geen voorgeschiedenis van therapie inclusief interferon/nucleoside of analoog bij screening, of stopzetting van meer dan 1 jaar van interferontherapie of meer dan 6 maanden van nucleoside-analoogtherapie;
- HBV DNA ≥ 2×105 IE/ml voor HBeAg-positieve patiënten en HBV DNA ≥ 2×104 IE/ml voor HBeAg-negatieve patiënten bij screening;
- Serum ALT lager dan 5×bovengrens van normaal bij screening.
Uitsluitingscriteria:
- Groot trauma of operatie binnen 3 maanden voor screening;
- Voorgeschiedenis van behandelingen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren (bijv. subtotale gastrectomie);
- Bloeddonatie of massaal bloedverlies (> 450 ml) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening;
- Elke voorgeschiedenis van allergie waarvan vermoed wordt dat deze het gevolg is van een bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel, of allergische constitutie (allergie voor meerdere geneesmiddelen en voedsel);
- Een geschiedenis van inname van verdovende middelen of alcoholmisbruik;
- Acute infectie binnen 2 weken voor screening;
- Lijdend aan ernstige aandoeningen van de bloedsomloop, luchtwegen, urinewegen, vasculaire, endocriene, immuun-, mentale en zenuwstelsel;
- Voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris, percutane coronaire interventie, bypassoperatie van de kransslagader, hartfalen van graad III of IV, of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
- Patiënten met bestaande kwaadaardige tumoren (behalve niet-melanoom van de huid, cervicale intra-epitheliale neoplasie, schildkliertumor, borsttumor, enz. na behandeling zonder tekenen van recidief);
- Elke operatie of ziekenhuisopname die tijdens het onderzoek wordt verwacht;
- Behandelingsgeschiedenis van immunosuppressiva, immunomodulatoren (thymosine) en cytotoxische geneesmiddelen binnen 6 maanden vóór toediening van het onderzoek;
- Medicatiegeschiedenis van duidelijk sterke CYP3A4-remmers of -inductoren binnen 2 weken voor screening;
- Betrokken bij enige andere toediening van onderzoeksmedicatie of klinische studie van medische hulpmiddelen binnen 1 maand vóór screening; Betrokken bij enig klinisch onderzoek naar nucleocapsideremmers van het HBV-virus in het verleden;
- Elke afwijking van het elektrocardiogram die niet geschikt is voor het onderzoek, beoordeeld door de arts;
- Positieve zwangerschapstestresultaten of proefpersoon geeft borstvoeding voor vrouwelijke proefpersonen;
- Positieve testresultaten van HCV-Ab, HCV-kernantigeen en HCV-RNA (PCR); of HIV-antilichaam; of Treponema pallidum-antilichaam verder bevestigd door snelle plasma-reagin (RPR) -test;
- Consumptie van chocolade of diëten die cafeïne bevatten of rijk zijn aan xanthine, of alcoholhoudende producten binnen 48 uur vóór de eerste toediening;
- Positieve resultaten van testen op drugsmisbruik (morfine, marihuana) of alcohol-ademtesten;
- Andere omstandigheden waarin proefpersonen naar de mening van onderzoekers niet geschikt zijn voor het onderzoek.
Deel I eigendom:
- Meer dan 5 sigaretten per dag binnen 1 maand voor het onderzoek;
- Inname van medicijnen op recept of vrij verkrijgbare geneesmiddelen (OTC), vitamines, kruiden, andere ongepaste voeding of supplementen volgens de mening van de onderzoekers binnen 7 dagen vóór de screening;
- Positieve HBsAg-testresultaten;
- Alle klinisch significante afwijkingen in laboratoriumtests.
Deel II eigendom:
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ˂ 60 ml/min/1,73 m2 op basis van serumcreatinine en formule voor wijziging van dieet bij nierziekte (MDRD) op basis van waarden bij screening;
- Patiënten met een klinisch significante acute of chronische leverziekte die niet wordt veroorzaakt door HBV-infectie (inclusief maar niet beperkt tot alcoholische leverziekte, ernstige of hogere niet-alcoholische leververvetting, auto-immuunleverziekte, syndroom van Gilbert of andere erfelijke leverziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte) ziekte, enz.);
- Levercirrose bij klinische overweging of/en leverstijfheidsmetingen (LSM) ≥ 12,4 kPa (voor patiënten met ALAT hoger dan de bovengrens van normaal, LSM ≥ 17,5 kPa); 27) Patiënten met klinisch significante hartritmestoornissen; geschiedenis van risicofactoren voor Torsade de Pointes (TdP) -syndroom;
- Ongecontroleerde hypertensie met systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg bij screening;
- Patiënten met diabetes type I, of met nieuw gediagnosticeerde of slecht gecontroleerde diabetes type II (HbA1c > 8,5%);
- Linkerventrikelejectiefractie < 50%.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Deel 1 75 mg ZM-H1505R of placebo
75 mg werd geselecteerd voor PK-overbrugging. Twaalf gezonde proefpersonen namen deel, waarvan 8 proefpersonen ZM-H1505R kregen en 4 proefpersonen placebo kregen. Proefpersonen werden 's morgens toegediend onder nuchtere omstandigheden op dag 1 en daarna dag 4 - dag 14 eenmaal daags, d.w.z. na een uitwasperiode van 3 dagen en gevolgd door een opeenvolgende toediening van 11 dagen. Veiligheids- en verdraagbaarheidsevaluatie werd uitgevoerd op dag 3, dag 6, dag 10 en dag 17 na de eerste toediening. Twee proefpersonen (een man en een vrouw) werden ingeschreven om ZM-H1505R te ontvangen. Toen de veiligheidsevaluatie op dag 3 aantoonde dat ZM-H1505R kon worden getolereerd door proefpersonen en de concentratie van het onderzochte geneesmiddel bij proefpersonen nadat de eerste toediening was geanalyseerd zodat PK-bemonsteringstijdstippen voor de resterende proefpersonen werden bepaald, werden de resterende 10 proefpersonen ingeschreven om ZM-H1505R of placebo te krijgen in een verhouding van 3:2 op een gerandomiseerde manier. |
Deel 1 doseringsvorm:75mg dosering:Tablet frequentie: Quaque die duur: Dag1; Dag 4~ Dag 14 Cohort 1 van deel 2 doseringsvorm: 50 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 2 van deel 2 doseringsvorm: 100 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 3 van deel 2 doseringsvorm: 200 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Deel 1 doseringsvorm:75mg dosering:Tablet frequentie: Quaque die duur: Dag1; Dag 4~ Dag 14 Cohort 1 van deel 2 doseringsvorm: 50 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 2 van deel 2 doseringsvorm: 100 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 3 van deel 2 doseringsvorm: 200 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 |
|
EXPERIMENTEEL: Cohort 1 van deel 2 50 mg ZM-H1505R of placebo
Proefpersonen werden op volgorde opgenomen in de dosisgroep van 50 mg (cohort 1). Dosisverhoging werd voortgezet toen de veiligheidsevaluatie op dag 8 aantoonde dat de lagere dosis kon worden getolereerd. In elk cohort werden tien met chronische hepatitis B-virus geïnfecteerde patiënten opgenomen die ZM-H1505R (n=8) of placebo (n=2) kregen. Proefpersonen in alle cohorten werden toegediend op Dag 1 - Dag 28 eenmaal daags (opeenvolgende 28-daagse toediening) in de ochtend onder nuchtere omstandigheden. In elk cohort werden twee sentinelproefpersonen ingeschreven om ZM-H1505R te ontvangen. Toen de veiligheidsevaluatie op dag 3 aantoonde dat ZM-H1505R kon worden getolereerd door proefpersonen, werden de resterende 8 proefpersonen, waaronder HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten in een verhouding van 4:4, ingeschreven om ZM-H1505R of placebo te krijgen in een verhouding van 3 :1 verhouding op een gerandomiseerde manier. |
Deel 1 doseringsvorm:75mg dosering:Tablet frequentie: Quaque die duur: Dag1; Dag 4~ Dag 14 Cohort 1 van deel 2 doseringsvorm: 50 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 2 van deel 2 doseringsvorm: 100 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 3 van deel 2 doseringsvorm: 200 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Deel 1 doseringsvorm:75mg dosering:Tablet frequentie: Quaque die duur: Dag1; Dag 4~ Dag 14 Cohort 1 van deel 2 doseringsvorm: 50 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 2 van deel 2 doseringsvorm: 100 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 3 van deel 2 doseringsvorm: 200 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 |
|
EXPERIMENTEEL: Cohort 2 van deel 2 100 mg ZM-H1505R of placebo
Proefpersonen werden op volgorde opgenomen in de dosisgroep van 100 mg (cohort 2). Dosisverhoging werd voortgezet toen de veiligheidsevaluatie op dag 8 aantoonde dat de lagere dosis kon worden getolereerd. In elk cohort werden tien met chronische hepatitis B-virus geïnfecteerde patiënten opgenomen die ZM-H1505R (n=8) of placebo (n=2) kregen. Proefpersonen in alle cohorten werden toegediend op Dag 1 - Dag 28 eenmaal daags (opeenvolgende 28-daagse toediening) in de ochtend onder nuchtere omstandigheden. In elk cohort werden twee sentinelproefpersonen ingeschreven om ZM-H1505R te ontvangen. Toen de veiligheidsevaluatie op dag 3 aantoonde dat ZM-H1505R kon worden getolereerd door proefpersonen, werden de resterende 8 proefpersonen, waaronder HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten in een verhouding van 4:4, ingeschreven om ZM-H1505R of placebo te krijgen in een verhouding van 3 :1 verhouding op een gerandomiseerde manier. |
Deel 1 doseringsvorm:75mg dosering:Tablet frequentie: Quaque die duur: Dag1; Dag 4~ Dag 14 Cohort 1 van deel 2 doseringsvorm: 50 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 2 van deel 2 doseringsvorm: 100 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 3 van deel 2 doseringsvorm: 200 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Deel 1 doseringsvorm:75mg dosering:Tablet frequentie: Quaque die duur: Dag1; Dag 4~ Dag 14 Cohort 1 van deel 2 doseringsvorm: 50 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 2 van deel 2 doseringsvorm: 100 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 3 van deel 2 doseringsvorm: 200 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 |
|
EXPERIMENTEEL: Cohort 3 van deel 2 200 mg ZM-H1505R of placebo
Proefpersonen werden op volgorde opgenomen in de dosisgroep van 200 mg (cohort 3). In elk cohort werden tien met chronische hepatitis B-virus geïnfecteerde patiënten opgenomen die ZM-H1505R (n=8) of placebo (n=2) kregen. Proefpersonen in alle cohorten werden toegediend op Dag 1 - Dag 28 eenmaal daags (opeenvolgende 28-daagse toediening) in de ochtend onder nuchtere omstandigheden. In elk cohort werden twee sentinelproefpersonen ingeschreven om ZM-H1505R te ontvangen. Toen de veiligheidsevaluatie op dag 3 aantoonde dat ZM-H1505R kon worden getolereerd door proefpersonen, werden de resterende 8 proefpersonen, waaronder HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiënten in een verhouding van 4:4, ingeschreven om ZM-H1505R of placebo te krijgen in een verhouding van 3 :1 verhouding op een gerandomiseerde manier. |
Deel 1 doseringsvorm:75mg dosering:Tablet frequentie: Quaque die duur: Dag1; Dag 4~ Dag 14 Cohort 1 van deel 2 doseringsvorm: 50 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 2 van deel 2 doseringsvorm: 100 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 3 van deel 2 doseringsvorm: 200 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Deel 1 doseringsvorm:75mg dosering:Tablet frequentie: Quaque die duur: Dag1; Dag 4~ Dag 14 Cohort 1 van deel 2 doseringsvorm: 50 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 2 van deel 2 doseringsvorm: 100 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 Cohort 3 van deel 2 doseringsvorm: 200 mg dosering: tabletfrequentie: quaque die duur: dag 1 ~ dag 28 |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van ZM-H1505R bij Chinese gezonde proefpersonen te evalueren
Tijdsspanne: 42 dagen
|
12 gezonde proefpersonen met abnormale laboratoriumwaarden en/of bijwerkingen die verband houden met de behandeling
|
42 dagen
|
|
Farmacokinetische indicatoren
Tijdsspanne: 42 dagen
|
PK-parameters van plasma ZM-H1505R bij 12 gezonde proefpersonen
|
42 dagen
|
|
Farmacodynamische indicatoren
Tijdsspanne: 56 dagen
|
PK-parameters van plasma ZM-H1505R bij 30 met chronische hepatitis B-virus geïnfecteerde patiënten
|
56 dagen
|
|
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van ZM-H1505R bij met chronische hepatitis B-virus geïnfecteerde patiënten te evalueren
Tijdsspanne: 56 dagen
|
30 met chronisch hepatitis B-virus geïnfecteerde patiënten met abnormale laboratoriumwaarden en/of bijwerkingen die er zijn
|
56 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Hongxin Piao, Yanbian University Affiliated Hospital (Yanbian Hospital)
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- RNA-virusinfecties
- Virusziekten
- Infecties
- Door bloed overgedragen infecties
- Overdraagbare ziekten
- Lever Ziekten
- Hepatitis, viraal, menselijk
- Hepadnaviridae-infecties
- DNA-virusinfecties
- Enterovirusinfecties
- Picornaviridae-infecties
- Hepatitis, chronisch
- Hepatitis B
- Hepatitis
- Hepatitis A
- Hepatitis B, chronisch
Andere studie-ID-nummers
- ZM-H1505R-102
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .