Um estudo de dose múltipla em indivíduos chineses para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e DP de ZM-H1505R
Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose múltipla entre indivíduos saudáveis chineses e pacientes com hepatite B crônica para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica preliminar de ZM-H1505R
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo Ib de fase múltipla, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e a tolerabilidade e caracterizar a farmacocinética do ZM-H1505R entre indivíduos saudáveis chineses após a administração de doses únicas e múltiplas, e avaliar se existem diferenças étnicas nas características farmacocinéticas entre indivíduos saudáveis chineses e americanos. O estudo também foi realizado para avaliar a segurança e tolerabilidade, para caracterizar a farmacocinética e para avaliar a farmacodinâmica preliminar de ZM-H1505R após administração de dose ascendente múltipla entre pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica; o modelo PK/PD foi estabelecido entre adultos para fornecer uma base para a determinação de doses orais em estudos clínicos subsequentes de ZM-H1505R.
Parte I: Estudo entre indivíduos saudáveis para avaliação de segurança e ponte PK Com base nos resultados PK entre indivíduos saudáveis americanos no estudo de Fase Ia, 75 mg (coorte 1) foi selecionado para ponte PK. Doze indivíduos saudáveis foram inscritos, dos quais 8 indivíduos receberam ZM-H1505R e 4 indivíduos receberam placebo.
Parte II: Estudo entre pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica Indivíduos em quatro coortes (agendados como coorte 2, 50 mg; coorte 3, 100 mg; coorte 4, 200 mg; coorte 5, 300 mg) foram inscritos na sequência de 50 mg grupo de dose (coorte 2). O aumento da dose foi continuado quando a avaliação de segurança no dia 8 mostrou que a dose mais baixa poderia ser tolerada. Com base nos resultados de PK e tolerabilidade e DP, a dose crescente para o grupo de dose de 300 mg (coorte 5) do grupo de dose de 200 mg (coorte 4) foi descontinuada, determinada pelo patrocinador e pelos investigadores. Dez pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica foram inscritos em cada coorte para receber ZM-H1505R (n=8) ou placebo (n=2).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Jilin
-
Changchun, Jilin, China
- The First Hospital of Jilin University
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Capaz de assinar os Formulários de Consentimento Informado antes do estudo e entender completamente o conteúdo do estudo, processo e possíveis reações adversas;
- Capaz de concluir o estudo em conformidade com o protocolo;
- Os indivíduos (incluindo seus parceiros) concordaram em adotar medidas contraceptivas eficazes desde a triagem até 6 meses após a última administração.
Parte I Proprietário:
- Indivíduos do sexo masculino e feminino entre os 18 e os 50 anos, inclusive;
- Pelo menos 50 kg para homens, 45 kg para mulheres, com Índice de Massa Corporal (IMC) entre 18-28;
- Resultados normais ou anormais, mas sem significado clínico para exame físico e sinais vitais.
Parte II Proprietário::
- Indivíduos do sexo masculino e feminino entre os 18 e os 65 anos, inclusive;
- Pelo menos 50 kg para homens, 45 kg para mulheres, com Índice de Massa Corporal (IMC) entre 18-35 kg/m2, inclusive, IMC = peso (kg) / altura 2 (m2);
- Qualquer prova de infecção por HBV por mais de 6 meses (incluindo registros médicos de pacientes ambulatoriais/internados, DNA de HBV, folhas de teste de HBsAg, etc.); ou com IgM HBcAb negativo e HBsAg positivo na triagem;
- Sem história de terapia incluindo interferon/nucleosídeo ou análogo na triagem, ou descontinuação por mais de 1 ano da terapia com interferon ou mais de 6 meses da terapia com análogo de nucleosídeo;
- HBV DNA ≥ 2×105 UI/mL para pacientes HBeAg-positivos e HBV DNA ≥ 2×104 UI/mL para pacientes HBeAg-negativos na triagem;
- ALT sérica inferior a 5×limite superior do normal na triagem.
Critério de exclusão:
- Trauma grave ou cirurgia dentro de 3 meses antes da triagem;
- Histórico de tratamento que pode interferir na absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia subtotal);
- Doação de sangue ou perda maciça de sangue (> 450 mL) nos 3 meses anteriores à triagem;
- Qualquer história de alergia suspeita de ser devida a qualquer componente da droga do estudo, ou constituição alérgica (alergia a múltiplas drogas e alimentos);
- Uma história de ingestão de drogas narcóticas ou abuso de álcool;
- Infecção aguda dentro de 2 semanas antes da triagem;
- Sofrer de doenças graves dos sistemas circulatório, respiratório, urinário, vascular, endócrino, imunológico, mental e nervoso;
- História de infarto do miocárdio, angina instável, intervenção coronária percutânea, revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca de grau III ou IV ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à triagem;
- Pacientes com tumores malignos existentes (exceto não melanoma de pele, neoplasia intraepitelial cervical, tumor de tireoide, tumor de mama, etc. após tratamento sem sinais de recidiva);
- Qualquer cirurgia ou hospitalização prevista durante o estudo;
- História de tratamento de imunossupressores, imunomoduladores (timosina) e drogas citotóxicas dentro de 6 meses antes da administração do estudo;
- História de medicação de inibidores ou indutores definitivamente fortes do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da triagem;
- Envolvido em qualquer outro estudo de administração de medicamentos ou estudo clínico de dispositivos médicos dentro de 1 mês antes da triagem; Envolvido em qualquer estudo clínico de inibidores do nucleocapsídeo do vírus HBV no passado;
- Qualquer anormalidade do eletrocardiograma não adequado para o estudo julgado pelo médico;
- Resultados de teste de gravidez positivos ou o indivíduo está amamentando para indivíduos do sexo feminino;
- Resultados positivos do teste de HCV-Ab, antígeno core do HCV e RNA do HCV (PCR); ou anticorpo de HIV; ou Anticorpo de Treponema pallidum confirmado adicionalmente por teste rápido de reagina plasmática (RPR);
- Consumo de chocolate ou qualquer dieta contendo cafeína ou rica em xantina, ou qualquer produto contendo álcool dentro de 48 horas antes da administração inicial;
- Resultados positivos de testes de abuso de drogas (morfina, maconha) ou testes de respiração alcoólica;
- Outras condições nas quais os sujeitos não são adequados para o estudo na opinião dos investigadores.
Parte I Proprietário:
- Mais de 5 cigarros todos os dias no período de 1 mês antes do estudo;
- Ingestão de qualquer medicamento prescrito ou de venda livre (OTC), vitamina, ervas, outra dieta inadequada ou suplementos na opinião dos investigadores dentro de 7 dias antes da triagem;
- Teste de HBsAg positivo;
- Qualquer anormalidade clinicamente significativa em exames laboratoriais.
Parte II Proprietário:
- Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ˂ 60 mL/min/1,73 m2 com base na creatinina sérica e fórmula para modificação da dieta na doença renal (MDRD) com base nos valores da triagem;
- Pacientes com doença hepática aguda ou crônica clinicamente significativa não causada por infecção por HBV (incluindo, entre outros, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica grave ou superior, doença hepática autoimune, síndrome de Gilbert ou outra doença hepática hereditária, doença hepática induzida por drogas doença, etc);
- Cirrose hepática em consideração clínica e/ou medidas de rigidez hepática (LSM) ≥ 12,4 kPa (para pacientes com ALT maior que o limite superior do normal, LSM ≥ 17,5 kPa); 27) Pacientes com arritmias cardíacas clinicamente significativas; história de fatores de risco para síndrome de Torsade de Pointes (TdP);
- Hipertensão não controlada com pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg na triagem;
- Pacientes com diabetes tipo I ou com diabetes tipo II recém-diagnosticado ou mal controlado (HbA1c > 8,5%);
- Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Parte 1 75mg ZM-H1505R ou placebo
75 mg foi selecionado para ponte PK. Doze indivíduos saudáveis foram incluídos, dos quais 8 indivíduos receberam ZM-H1505R e 4 indivíduos receberam placebo. Os indivíduos foram administrados pela manhã em condições de jejum no Dia 1 e depois Dia 4 - Dia 14 uma vez ao dia, ou seja, após período de washout de 3 dias e seguido por administração consecutiva de 11 dias. A avaliação de segurança e tolerabilidade foi realizada no Dia 3, Dia 6, Dia 10 e Dia 17 após a administração inicial. Dois indivíduos sentinela (um homem e uma mulher) foram inscritos para receber ZM-H1505R. Quando a avaliação de segurança no Dia 3 mostrou que ZM-H1505R pode ser tolerado por indivíduos sentinela e estudou a concentração do medicamento de indivíduos sentinela após a administração inicial ter sido analisada de modo que os pontos de tempo de amostragem PK para os indivíduos restantes fossem determinados, os 10 indivíduos restantes foram inscritos para receber ZM-H1505R ou placebo em uma proporção de 3:2 de maneira aleatória. |
Parte 1 forma de dosagem: dosagem de 75 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1; Dia 4 ~ Dia 14 Coorte 1 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 50 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1 ~ dia 28 Coorte 2 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 100 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Coorte 3 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 200 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Parte 1 forma de dosagem: dosagem de 75 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1; Dia 4 ~ Dia 14 Coorte 1 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 50 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1 ~ dia 28 Coorte 2 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 100 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Coorte 3 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 200 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 |
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EXPERIMENTAL: Coorte 1 da Parte 2 50mg ZM-H1505R ou placebo
Os indivíduos foram inscritos em sequência a partir do grupo de dose de 50 mg (coorte 1). O aumento da dose foi continuado quando a avaliação de segurança no dia 8 mostrou que a dose mais baixa poderia ser tolerada. Dez pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica foram inscritos em cada coorte para receber ZM-H1505R (n=8) ou placebo (n=2). Os indivíduos em todas as coortes foram administrados no Dia 1 - Dia 28 uma vez ao dia (administração consecutiva de 28 dias) pela manhã em condições de jejum. Dois indivíduos sentinelas foram inscritos em cada coorte para receber ZM-H1505R. Quando a avaliação de segurança no Dia 3 mostrou que ZM-H1505R pode ser tolerado por indivíduos sentinela, os 8 indivíduos restantes, incluindo pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos em uma proporção de 4:4, foram inscritos para receber ZM-H1505R ou placebo em 3 :1 de forma aleatória. |
Parte 1 forma de dosagem: dosagem de 75 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1; Dia 4 ~ Dia 14 Coorte 1 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 50 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1 ~ dia 28 Coorte 2 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 100 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Coorte 3 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 200 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Parte 1 forma de dosagem: dosagem de 75 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1; Dia 4 ~ Dia 14 Coorte 1 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 50 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1 ~ dia 28 Coorte 2 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 100 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Coorte 3 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 200 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 |
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EXPERIMENTAL: Coorte 2 da Parte 2 100mg ZM-H1505R ou placebo
Os indivíduos foram inscritos em sequência a partir do grupo de dose de 100 mg (coorte 2). O aumento da dose foi continuado quando a avaliação de segurança no Dia 8 mostrou que a dose mais baixa poderia ser tolerada. Dez pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica foram inscritos em cada coorte para receber ZM-H1505R (n=8) ou placebo (n=2). Os indivíduos em todas as coortes foram administrados no Dia 1 - Dia 28 uma vez ao dia (administração consecutiva de 28 dias) pela manhã em condições de jejum. Dois indivíduos sentinelas foram inscritos em cada coorte para receber ZM-H1505R. Quando a avaliação de segurança no Dia 3 mostrou que ZM-H1505R pode ser tolerado por indivíduos sentinela, os 8 indivíduos restantes, incluindo pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos em uma proporção de 4:4, foram inscritos para receber ZM-H1505R ou placebo em 3 :1 de forma aleatória. |
Parte 1 forma de dosagem: dosagem de 75 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1; Dia 4 ~ Dia 14 Coorte 1 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 50 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1 ~ dia 28 Coorte 2 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 100 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Coorte 3 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 200 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Parte 1 forma de dosagem: dosagem de 75 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1; Dia 4 ~ Dia 14 Coorte 1 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 50 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1 ~ dia 28 Coorte 2 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 100 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Coorte 3 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 200 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 |
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EXPERIMENTAL: Coorte 3 da Parte 2 200mg ZM-H1505R ou placebo
Os indivíduos foram inscritos em sequência a partir do grupo de dose de 200 mg (coorte 3). Dez pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica foram inscritos em cada coorte para receber ZM-H1505R (n=8) ou placebo (n=2). Os indivíduos em todas as coortes foram administrados no Dia 1 - Dia 28 uma vez ao dia (administração consecutiva de 28 dias) pela manhã em condições de jejum. Dois indivíduos sentinelas foram inscritos em cada coorte para receber ZM-H1505R. Quando a avaliação de segurança no Dia 3 mostrou que ZM-H1505R pode ser tolerado por indivíduos sentinela, os 8 indivíduos restantes, incluindo pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos em uma proporção de 4:4, foram inscritos para receber ZM-H1505R ou placebo em 3 :1 de forma aleatória. |
Parte 1 forma de dosagem: dosagem de 75 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1; Dia 4 ~ Dia 14 Coorte 1 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 50 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1 ~ dia 28 Coorte 2 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 100 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Coorte 3 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 200 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Parte 1 forma de dosagem: dosagem de 75 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1; Dia 4 ~ Dia 14 Coorte 1 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 50 mg: frequência do comprimido: duração do quaque die: dia 1 ~ dia 28 Coorte 2 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 100 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 Coorte 3 da Parte 2 forma de dosagem: dosagem de 200 mg: Frequência do comprimido: Quaque die duração: Dia 1~ Dia 28 |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avaliar a segurança e a tolerabilidade do ZM-H1505R entre indivíduos saudáveis chineses
Prazo: 42 dias
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12 indivíduos saudáveis com valores laboratoriais anormais e/ou eventos adversos relacionados ao tratamento
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42 dias
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Indicadores farmacocinéticos
Prazo: 42 dias
|
Parâmetros PK de plasma ZM-H1505R em 12 indivíduos saudáveis
|
42 dias
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Indicadores farmacodinâmicos
Prazo: 56 dias
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Parâmetros PK do plasma ZM-H1505R em 30 pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica
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56 dias
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Avaliar a segurança e tolerabilidade de ZM-H1505R entre pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica
Prazo: 56 dias
|
30 pacientes infectados pelo vírus da hepatite B crônica com valores laboratoriais anormais e/ou eventos adversos que são
|
56 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Hongxin Piao, Yanbian University Affiliated Hospital (Yanbian Hospital)
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Infecções
- Infecções transmitidas pelo sangue
- Doenças Transmissíveis
- Doenças do Fígado
- Hepatite, Viral, Humana
- Infecções Hepadnaviridae
- Infecções por vírus de DNA
- Infecções por Enterovírus
- Infecções por Picornaviridae
- Hepatite Crônica
- Hepatite B
- Hepatite
- Hepatite A
- Hepatite B Crônica
Outros números de identificação do estudo
- ZM-H1505R-102
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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