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Un estudio de dosis múltiples en sujetos chinos para evaluar la seguridad, tolerabilidad, PK y PD de ZM-H1505R

20 de julio de 2022 actualizado por: Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc.

Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de dosis múltiples entre sujetos sanos chinos y pacientes con hepatitis B crónica para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica preliminar de ZM-H1505R

Este estudio de fase Ib incluyó dos partes en las que la Parte I fue para evaluar la seguridad y el puente para PK entre sujetos chinos sanos y la Parte II fue sobre el estudio entre pacientes chinos infectados con el virus de la hepatitis B crónica. El estudio de la Parte II se llevó a cabo siguiendo la evaluación de seguridad y la evaluación de diferencias raciales en la Parte I.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio de fase Ib aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de dosis múltiples.

El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad y caracterizar la farmacocinética de ZM-H1505R entre sujetos sanos chinos después de la administración de dosis únicas y múltiples, y evaluar si existen diferencias étnicas en la característica farmacocinética entre sujetos sanos chinos y estadounidenses. También se realizó un estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad, caracterizar la farmacocinética y evaluar la farmacodinámica preliminar de ZM-H1505R luego de la administración de dosis múltiples ascendentes entre pacientes infectados con el virus de la hepatitis B crónica; el modelo PK/PD se estableció entre adultos para proporcionar una base para la determinación de dosis orales en estudios clínicos posteriores de ZM-H1505R.

Parte I: estudio entre sujetos sanos para la evaluación de la seguridad y el puente farmacocinético En función de los resultados de farmacocinética entre sujetos estadounidenses sanos en el estudio de fase Ia, se seleccionó 75 mg (cohorte 1) para el puente farmacocinético. Se inscribieron doce sujetos sanos, de los cuales 8 sujetos recibieron ZM-H1505R y 4 sujetos recibieron placebo.

Parte II: estudio entre pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B Los sujetos en cuatro cohortes (programadas como cohorte 2, 50 mg; cohorte 3, 100 mg; cohorte 4, 200 mg; cohorte 5, 300 mg) se inscribieron en secuencia desde 50 mg grupo de dosis (cohorte 2). Se continuó aumentando la dosis cuando la evaluación de seguridad en el día 8 mostró que se podía tolerar la dosis más baja. Según los resultados de PK y tolerabilidad y PD, el patrocinador y los investigadores descontinuaron la dosis ascendente al grupo de dosis de 300 mg (cohorte 5) del grupo de dosis de 200 mg (cohorte 4). Diez pacientes infectados con el virus de la hepatitis B crónica se inscribieron en cada cohorte para recibir ZM-H1505R (n=8) o placebo (n=2).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

42

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Porcelana
    • Jilin
      • Changchun, Jilin, Porcelana
        • The First Hospital of Jilin University

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 65 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

Sí

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Capaz de firmar formularios de consentimiento informados antes del estudio y comprender completamente el contenido del estudio, el proceso y las posibles reacciones adversas;
  • Capaz de completar el estudio de acuerdo con el protocolo;
  • Los sujetos (incluidas sus parejas) aceptaron adoptar medidas anticonceptivas eficaces desde la selección hasta 6 meses después de la última administración.

Parte I Propietaria:

  • Sujetos masculinos y femeninos entre 18 y 50 años de edad, inclusive;
  • Al menos 50 kg para sujetos masculinos, 45 kg para mujeres, con un Índice de Masa Corporal (IMC) entre 18 y 28;
  • Resultados normales o anormales pero sin importancia clínica para el examen físico y los signos vitales.

Parte II Propiedad::

  • Sujetos masculinos y femeninos entre 18 y 65 años de edad, inclusive;
  • Al menos 50 kg para sujetos masculinos, 45 kg para sujetos femeninos, con un Índice de Masa Corporal (IMC) entre 18-35 kg/m2, inclusive, IMC = peso (kg) / altura 2 (m2);
  • Cualquier prueba de infección por VHB de más de 6 meses (incluidos registros médicos de pacientes ambulatorios/hospitalizados, ADN del VHB, hojas de prueba de HBsAg, etc.); o con IgM HBcAb negativo y HBsAg positivo en la selección;
  • Sin antecedentes de terapia que incluya interferón/nucleósido o análogo en la selección, o interrupción durante más de 1 año de la terapia con interferón o más de 6 meses de la terapia con análogos de nucleósidos;
  • ADN del VHB ≥ 2 × 105 UI/ml para pacientes con HBeAg positivo y ADN del VHB ≥ 2 × 104 UI/ml para pacientes con HBeAg negativo en la selección;
  • ALT sérica inferior a 5 veces el límite superior de lo normal en la selección.

Criterio de exclusión:

  • Trauma mayor o cirugía dentro de los 3 meses antes de la selección;
  • Historial de tratamiento que pueda interferir con la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía subtotal);
  • Donación de sangre o pérdida masiva de sangre (> 450 ml) dentro de los 3 meses anteriores a la selección;
  • Cualquier antecedente de alergia que se sospeche que se deba a algún componente del fármaco del estudio, o constitución alérgica (alergia a múltiples fármacos y alimentos);
  • Antecedentes de ingesta de estupefacientes o abuso de alcohol;
  • Infección aguda dentro de las 2 semanas antes de la selección;
  • Padecer enfermedades graves de los sistemas circulatorio, respiratorio, urinario, vascular, endocrino, inmunológico, mental y nervioso;
  • Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca de grado III o IV o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la selección;
  • Pacientes con tumores malignos existentes (excepto piel no melanoma, neoplasia intraepitelial cervical, tumor de tiroides, tumor de mama, etc. después del tratamiento sin signos de recurrencia);
  • Cualquier cirugía u hospitalización anticipada durante el estudio;
  • Antecedentes de tratamiento con inmunosupresores, inmunomoduladores (timosina) y fármacos citotóxicos en los 6 meses anteriores a la administración del estudio;
  • Historial de medicación de inhibidores o inductores de CYP3A4 definitivamente potentes en las 2 semanas previas a la selección;
  • Participar en cualquier otro estudio de administración de medicamentos o estudio clínico de dispositivos médicos dentro de 1 mes antes de la selección; Involucrado en cualquier estudio clínico de inhibidores de la nucleocápside del virus HBV en el pasado;
  • Cualquier anormalidad de electrocardiograma no apto para el estudio juzgado por médico;
  • Resultados positivos de la prueba de embarazo o el sujeto está amamantando para sujetos femeninos;
  • Resultados positivos de la prueba de VHC-Ab, antígeno central del VHC y ARN del VHC (PCR); o anticuerpo de VIH; o anticuerpos contra Treponema pallidum confirmados además por la prueba de reagina plasmática rápida (RPR);
  • Consumo de chocolate o cualquier dieta que contenga cafeína o rica en xantina, o cualquier producto que contenga alcohol dentro de las 48 h antes de la administración inicial;
  • Resultados positivos de pruebas de abuso de drogas (morfina, marihuana) o pruebas de alcoholemia;
  • Otras condiciones en las que los sujetos no son aptos para el estudio en opinión de los investigadores.

Parte I Propietaria:

  • Más de 5 cigarrillos diarios dentro de 1 mes antes del estudio;
  • Ingesta de cualquier medicamento recetado o de venta libre (OTC), vitaminas, hierbas, otra dieta o suplementos inapropiados en opinión de los investigadores dentro de los 7 días anteriores a la selección;
  • Resultados positivos de la prueba de HBsAg;
  • Cualquier anormalidad clínicamente significativa en las pruebas de laboratorio.

Parte II Propiedad:

  • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ˂ 60 ml/min/1,73 m2 en base a la creatinina sérica y fórmula para la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) en base a los valores en el cribado;
  • Pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica clínicamente significativa no causada por la infección por VHB (incluida, entre otras, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática grasa no alcohólica grave o superior, enfermedad hepática autoinmune, síndrome de Gilbert u otra enfermedad hepática hereditaria, enfermedad hepática inducida por fármacos). enfermedad, etc.);
  • Cirrosis hepática en el momento de la consideración clínica o/y mediciones de rigidez hepática (LSM) ≥ 12,4 kPa (para pacientes con ALT superior al límite superior normal, LSM ≥ 17,5 kPa); 27) Pacientes con arritmias cardíacas clínicamente significativas; antecedentes de factores de riesgo para el síndrome Torsade de Pointes (TdP);
  • Hipertensión no controlada con presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg en la selección;
  • Pacientes con diabetes tipo I, o con diabetes tipo II recién diagnosticada o mal controlada (HbA1c > 8,5%);
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: PARALELO
  • Enmascaramiento: CUADRUPLICAR

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Parte 1 75 mg ZM-H1505R o placebo

Se seleccionó 75 mg para puente PK. Se inscribieron doce sujetos sanos, de los cuales 8 sujetos recibieron ZM-H1505R y 4 sujetos recibieron placebo.

Se administró a los sujetos por la mañana en ayunas el día 1 y después del día 4 al día 14 una vez al día, es decir, después de un período de lavado de 3 días y seguido de una administración consecutiva de 11 días. La evaluación de seguridad y tolerabilidad se realizó el día 3, el día 6, el día 10 y el día 17 después de la administración inicial.

Se inscribieron dos sujetos centinela (un hombre y una mujer) para recibir ZM-H1505R. Cuando la evaluación de seguridad del día 3 mostró que ZM-H1505R podía ser tolerado por los sujetos centinela, y se analizó la concentración del fármaco de estudio de los sujetos centinela después de la administración inicial para que se determinaran los puntos de tiempo de muestreo de PK para los sujetos restantes, los 10 sujetos restantes se inscribieron para recibir ZM-H1505R o placebo en una proporción de 3:2 de manera aleatoria.
Droga: ZM-H1505R

Forma de dosificación de la parte 1: dosis de 75 mg: frecuencia de la tableta: duración de la muerte de Quaque: día 1; Día 4 ~ Día 14

Cohorte 1 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 50 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 2 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 100 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 3 de la parte 2 forma de dosificación: dosis de 200 mg: frecuencia de tabletas: duración de la dosis de Quaque: día 1 ~ día 28

Otro: ZM-H1505R Placebo

Forma de dosificación de la parte 1: dosis de 75 mg: frecuencia de la tableta: duración de la muerte de Quaque: día 1; Día 4 ~ Día 14

Cohorte 1 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 50 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 2 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 100 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 3 de la parte 2 forma de dosificación: dosis de 200 mg: frecuencia de tabletas: duración de la dosis de Quaque: día 1 ~ día 28
EXPERIMENTAL: Cohorte 1 de la Parte 2 50 mg ZM-H1505R o placebo

Los sujetos se inscribieron en secuencia del grupo de dosis de 50 mg (cohorte 1). Se continuó aumentando la dosis cuando la evaluación de seguridad en el día 8 mostró que se podía tolerar la dosis más baja.

Diez pacientes infectados con el virus de la hepatitis B crónica se inscribieron en cada cohorte para recibir ZM-H1505R (n=8) o placebo (n=2).

A los sujetos de todas las cohortes se les administró el Día 1 - Día 28 una vez al día (administración de 28 días consecutivos) por la mañana en ayunas.

Se inscribieron dos sujetos centinela en cada cohorte para revivir ZM-H1505R. Cuando la evaluación de seguridad del día 3 mostró que los sujetos centinela podían tolerar ZM-H1505R, los 8 sujetos restantes, incluidos los pacientes con HBeAg positivo y HBeAg negativo en una proporción de 4:4, se inscribieron para recibir ZM-H1505R o placebo en una proporción de 3 relación :1 de forma aleatoria.
Droga: ZM-H1505R

Forma de dosificación de la parte 1: dosis de 75 mg: frecuencia de la tableta: duración de la muerte de Quaque: día 1; Día 4 ~ Día 14

Cohorte 1 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 50 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 2 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 100 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 3 de la parte 2 forma de dosificación: dosis de 200 mg: frecuencia de tabletas: duración de la dosis de Quaque: día 1 ~ día 28

Otro: ZM-H1505R Placebo

Forma de dosificación de la parte 1: dosis de 75 mg: frecuencia de la tableta: duración de la muerte de Quaque: día 1; Día 4 ~ Día 14

Cohorte 1 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 50 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 2 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 100 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 3 de la parte 2 forma de dosificación: dosis de 200 mg: frecuencia de tabletas: duración de la dosis de Quaque: día 1 ~ día 28
EXPERIMENTAL: Cohorte 2 de la Parte 2 100 mg ZM-H1505R o placebo

Los sujetos se inscribieron en secuencia del grupo de dosis de 100 mg (cohorte 2). Se continuó aumentando la dosis cuando la evaluación de seguridad en el día 8 mostró que se podía tolerar la dosis más baja.

Diez pacientes infectados con el virus de la hepatitis B crónica se inscribieron en cada cohorte para recibir ZM-H1505R (n=8) o placebo (n=2).

A los sujetos de todas las cohortes se les administró el Día 1 - Día 28 una vez al día (administración de 28 días consecutivos) por la mañana en ayunas.

Se inscribieron dos sujetos centinela en cada cohorte para revivir ZM-H1505R. Cuando la evaluación de seguridad del día 3 mostró que los sujetos centinela podían tolerar ZM-H1505R, los 8 sujetos restantes, incluidos los pacientes con HBeAg positivo y HBeAg negativo en una proporción de 4:4, se inscribieron para recibir ZM-H1505R o placebo en una proporción de 3 relación :1 de forma aleatoria.
Droga: ZM-H1505R

Forma de dosificación de la parte 1: dosis de 75 mg: frecuencia de la tableta: duración de la muerte de Quaque: día 1; Día 4 ~ Día 14

Cohorte 1 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 50 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 2 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 100 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 3 de la parte 2 forma de dosificación: dosis de 200 mg: frecuencia de tabletas: duración de la dosis de Quaque: día 1 ~ día 28

Otro: ZM-H1505R Placebo

Forma de dosificación de la parte 1: dosis de 75 mg: frecuencia de la tableta: duración de la muerte de Quaque: día 1; Día 4 ~ Día 14

Cohorte 1 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 50 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 2 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 100 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 3 de la parte 2 forma de dosificación: dosis de 200 mg: frecuencia de tabletas: duración de la dosis de Quaque: día 1 ~ día 28
EXPERIMENTAL: Cohorte 3 de la Parte 2 200 mg ZM-H1505R o placebo

Los sujetos se inscribieron en secuencia del grupo de dosis de 200 mg (cohorte 3). Diez pacientes infectados con el virus de la hepatitis B crónica se inscribieron en cada cohorte para recibir ZM-H1505R (n=8) o placebo (n=2).

A los sujetos de todas las cohortes se les administró el Día 1 - Día 28 una vez al día (administración de 28 días consecutivos) por la mañana en ayunas.

Se inscribieron dos sujetos centinela en cada cohorte para revivir ZM-H1505R. Cuando la evaluación de seguridad del día 3 mostró que los sujetos centinela podían tolerar ZM-H1505R, los 8 sujetos restantes, incluidos los pacientes con HBeAg positivo y HBeAg negativo en una proporción de 4:4, se inscribieron para recibir ZM-H1505R o placebo en una proporción de 3 relación :1 de forma aleatoria.
Droga: ZM-H1505R

Forma de dosificación de la parte 1: dosis de 75 mg: frecuencia de la tableta: duración de la muerte de Quaque: día 1; Día 4 ~ Día 14

Cohorte 1 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 50 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 2 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 100 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 3 de la parte 2 forma de dosificación: dosis de 200 mg: frecuencia de tabletas: duración de la dosis de Quaque: día 1 ~ día 28

Otro: ZM-H1505R Placebo

Forma de dosificación de la parte 1: dosis de 75 mg: frecuencia de la tableta: duración de la muerte de Quaque: día 1; Día 4 ~ Día 14

Cohorte 1 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 50 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 2 de la Parte 2 Forma de dosificación: Dosis de 100 mg: Frecuencia de tabletas: Duración de la dosis de Quaque: Día 1 ~ Día 28

Cohorte 3 de la parte 2 forma de dosificación: dosis de 200 mg: frecuencia de tabletas: duración de la dosis de Quaque: día 1 ~ día 28

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ZM-H1505R entre sujetos sanos chinos
Periodo de tiempo: 42 días
12 sujetos sanos con valores de laboratorio anormales y/o eventos adversos relacionados con el tratamiento
42 días
Indicadores de farmacocinética
Periodo de tiempo: 42 días
Parámetros farmacocinéticos de plasma ZM-H1505R en 12 sujetos sanos
42 días
Indicadores de farmacodinamia
Periodo de tiempo: 56 dias
Parámetros farmacocinéticos de ZM-H1505R en plasma en 30 pacientes infectados con el virus de la hepatitis B crónica
56 dias
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ZM-H1505R entre pacientes infectados con el virus de la hepatitis B crónica
Periodo de tiempo: 56 días
30 pacientes infectados con el virus de la hepatitis B crónica con valores de laboratorio anormales y/o eventos adversos que son
56 días

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Hongxin Piao, Yanbian University Affiliated Hospital (Yanbian Hospital)

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

27 de mayo de 2021

Finalización primaria (ACTUAL)

17 de noviembre de 2021

Finalización del estudio (ACTUAL)

17 de noviembre de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

18 de julio de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de julio de 2022

Publicado por primera vez (ACTUAL)

22 de julio de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

22 de julio de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de julio de 2022

Última verificación

1 de julio de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • ZM-H1505R-102

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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