Neoadjuvantní řízená terapie KRAS G12C s adagrasibem (MRTX849) s nebo bez nivolumabu (Neo-Kan)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let

• Histologicky potvrzená diagnóza NSCLC (skvamózní nebo neskvamózní) s mutací KRAS G12C.

  • Vzorky diagnostické základní biopsie musí zkontrolovat patolog fakulty v zařazující/ošetřující instituci a bioptická tkáň musí být k dispozici pro další hodnocení biomarkerů. Pokud není k dispozici žádná archivovaná tkáň, budou pacienti před zahájením studijní léčby vyžadovat opakovanou biopsii. Podrobnosti o požadované tkáni biopsie před léčbou naleznete v části 6.5.1 a v laboratorní příručce.
  • Mutace KRAS G12C určená jakoukoli testovací platformou s certifikací CLIA na vzorku nádorové tkáně nebo plazmy pacienta.

• Stádium IB-IIIA NSCLC

  • T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Patří sem nádory T2aN0 ≥3 cm. Subjekty s postižením uzlin N3 nejsou zahrnuty.
• Možnost primární resekce pro potenciální vyléčení podle posouzení fakultního chirurga ošetřujícího ústavu.
• Stav výkonu ECOG 0-1 (viz příloha B)

• Adekvátní funkce orgánů během období screeningu takto:

  • Leukocyty ≥ 2 000/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 3 x institucionální ULN
• K určení proveditelnosti chirurgické resekce musí být provedeno funkční testování plic, které zahrnuje DLCO.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP):

  • Souhlaste s používáním antikoncepce během účasti na této studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce Adagrasibu nebo nivolumabu, protože účinky těchto látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Muži, jejichž partnerkou je WOCBP, musí také souhlasit s užíváním antikoncepce v tomto období.
  • Negativní těhotenský test (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do dvou týdnů od registrace.
  • Ženy nesmí kojit nebo kojit plánují po dobu trvání léčby nebo 6 měsíců po ní.
• Dokončený proces informovaného souhlasu, včetně podepsání formuláře informovaného souhlasu schváleného IRB/EC.
• Ochota a schopnost dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení. Subjekty musí být kompetentní hlásit AE, rozumět schématu dávkování léku a užívání léků ke kontrole AE.

Kritéria vyloučení:

• Do studie nebudou zahrnuti pacienti s některým z následujících onemocnění:

  • NSCLC nelze podstoupit resekci kurativního záměru na základě hodnocení lékařem fakulty v ošetřujícím ústavu.

    • To zahrnuje každého pacienta s patologicky potvrzeným onemocněním N3.
  • Předchozí systémová léčba rakoviny plic včetně chemoterapie, terapie inhibitorem imunitního kontrolního bodu nebo terapie zaměřené na mutaci KRAS G12C.
  • Předchozí ozáření hrudníku.

  • Jakékoli souběžné malignity, pro které je přijímána aktivní léčba.

    • Výjimky: nemelanomové rakoviny kůže; in situ dysplazie močového měchýře, žaludku, prsu, tlustého střeva nebo děložního čípku

  • Mozkové metastázy v době screeningu.

    • Všichni pacienti musí před zařazením podstoupit zobrazení mozku (upřednostňuje se MRI mozku nebo CT mozku s kontrastem).

  • Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé onemocnění následovně (pouze rameno B):

    • Lékařsky relevantní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během 2 let před první dávkou studijní léčby.

  • Systémová léčba buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku (pouze skupina B). Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny.

    • Při absenci aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny substituční dávky nadledvin > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně.
  • Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
  • Alogenní transplantace nebo primární imunodeficience v anamnéze.

  • Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C.

    • Pacienti léčení pro hepatitidu C bez detekovatelné virové nálože a pacienti léčení pro HIV bez detekovatelné virové zátěže po dobu alespoň 1 měsíce při stabilním režimu léků, které nejsou silnými inhibitory CYP3A4, jsou povoleni.
    • Testování na HIV není vyžadováno, pokud neexistuje klinické podezření na HIV.

  • Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

    • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.
    • Symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní během posledních 6 měsíců.
    • Městnavé srdeční selhání ≥ NYHA třídy 3 během posledních 6 měsíců.
    • QTc ≥ 480 ms ve screeningovém EKG měřeném standardní institucionální metodou nebo anamnézou familiárního syndromu dlouhého QT.
  • Trvalá potřeba léku s některou z následujících charakteristik, který nelze před vstupem do studie přejít na alternativní léčbu (viz Příloha D): známé riziko Torsades de Pointes; substrát CYP3A s úzkým terapeutickým indexem; silný induktor nebo inhibitor CYP3A a/nebo P-gp; silný inhibitor BCRP; a inhibitory protonové pumpy.
  • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
  • Střevní onemocnění v anamnéze nebo velká žaludeční operace pravděpodobně změní absorpci studované léčby nebo neschopnost polykat perorální léky.
  • Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků.
  • Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
  • Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny nebo nuceně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc.
  • Příjem živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.