Terapia dirigida neoadjuvante KRAS G12C com adagrasib (MRTX849) com ou sem nivolumab (Neo-Kan)

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos

• Diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC (escamoso ou não escamoso) com mutação KRAS G12C.

  • Os espécimes de biópsia central de diagnóstico devem ser revisados ​​por um patologista da faculdade na instituição de inscrição/tratamento, e o tecido da biópsia deve estar disponível para avaliação adicional de biomarcador. Se nenhum tecido arquivado estiver disponível, os pacientes precisarão repetir a biópsia antes do início do tratamento do estudo. Consulte a seção 6.5.1 e o manual do laboratório para obter detalhes sobre o tecido de biópsia de pré-tratamento necessário.
  • Mutação KRAS G12C determinada por qualquer plataforma de teste certificada pela CLIA em tecido tumoral ou amostra de plasma do paciente.

• Estágio IB-IIIA NSCLC

  • T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Isso inclui tumores T2aN0 ≥3 cm. Indivíduos com envolvimento nodal N3 não estão incluídos.
• Opção de ressecção primária para cura potencial, conforme avaliado por um cirurgião da instituição de tratamento.
• Status de desempenho ECOG 0-1 (consulte o Apêndice B)

• Função adequada do órgão dentro do período de triagem, como segue:

  • Leucócitos ≥ 2.000/mm3
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) ≥60 mL/min
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatase alcalina ≤ 3 x LSN institucional
• O teste de função pulmonar para incluir DLCO deve ser realizado para determinar a viabilidade da ressecção cirúrgica.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP):

  • Concorde em usar métodos contraceptivos enquanto estiver participando deste estudo e por um período de 6 meses após a última dose de Adagrasib ou nivolumab, pois os efeitos desses agentes no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Homens cuja parceira é uma WOCBP também devem concordar em usar métodos contraceptivos durante esse período.
  • Teste de gravidez negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de duas semanas após o registro.
  • As mulheres não devem estar amamentando ou planejar amamentar durante a terapia ou 6 meses após.
• Processo de consentimento informado concluído, incluindo a assinatura do formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/CE.
• Disposto e capaz de cumprir as instruções e requisitos do estudo clínico. Os indivíduos devem ser competentes para relatar EAs, entender o esquema de dosagem de medicamentos e o uso de medicamentos para controlar EAs.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que apresentarem qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

  • NSCLC não passível de ressecção com intenção curativa com base na avaliação do cirurgião da faculdade na instituição de tratamento.

    • Isso inclui qualquer paciente com doença N3 patologicamente confirmada.
  • Tratamento sistêmico prévio para câncer de pulmão, incluindo quimioterapia, terapia com inibidor de checkpoint imunológico ou uma terapia direcionada à mutação KRAS G12C.
  • Radiação torácica prévia.

  • Quaisquer malignidades concomitantes para as quais a terapia ativa está sendo recebida.

    • Exceções: cânceres de pele não melanoma; displasia in situ da bexiga, estômago, mama, cólon ou colo do útero

  • Metástases cerebrais no momento da triagem.

    • Todos os pacientes devem ter imagens do cérebro antes da inscrição (cérebro MRI ou cérebro CT com contraste preferido).

  • Doença autoimune ou inflamatória ativa ou previamente documentada como segue (braço B apenas):

    • Doença autoimune clinicamente relevante que requer tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo (somente Grupo B). Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos.

    • Doses de reposição adrenal > equivalentes diários de prednisona de 10 mg são permitidas na ausência de doença autoimune ativa.
  • Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • História de transplante alogênico ou imunodeficiência primária.

  • Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C.

    • São permitidos pacientes tratados para hepatite C sem carga viral detectável e pacientes tratados para HIV sem carga viral detectável por pelo menos 1 mês enquanto estiverem em um regime estável de agentes que não sejam inibidores fortes do CYP3A4.
    • O teste de HIV não é necessário na ausência de suspeita clínica de HIV.

  • Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

    • Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
    • Fibrilação atrial sintomática ou não controlada nos últimos 6 meses.
    • Insuficiência cardíaca congestiva ≥ NYHA Classe 3 nos últimos 6 meses.
    • QTc ≥ 480 ms no ECG de triagem medido usando o método institucional padrão ou história familiar de síndrome do QT longo.
  • Necessidade contínua de um medicamento com qualquer uma das seguintes características que não pode ser alterada para tratamento alternativo antes da entrada no estudo (consulte o Apêndice D): risco conhecido de Torsades de Pointes; substrato do CYP3A com índice terapêutico estreito; forte indutor ou inibidor de CYP3A e/ou P-gp; forte inibidor de BCRP; e inibidores da bomba de prótons.
  • História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • História de doença intestinal ou cirurgia gástrica importante que provavelmente altere a absorção do tratamento do estudo ou incapacidade de engolir medicamentos orais.
  • Condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação de toxicidade ou eventos adversos.
  • Mulheres grávidas ou amamentando.
  • Prisioneiros ou sujeitos que são encarcerados involuntariamente ou detidos compulsoriamente para tratamento psiquiátrico ou físico (p. doença infecciosa).
  • Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.