Terapia dirigida neoadyuvante KRAS G12C con adagrasib (MRTX849) con o sin nivolumab (Neo-Kan)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años

• Diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC (escamoso o no escamoso) con mutación KRAS G12C.

  • Las muestras de biopsia central de diagnóstico deben ser revisadas por un patólogo de la facultad en la institución de inscripción/tratamiento, y el tejido de la biopsia debe estar disponible para una evaluación adicional de biomarcadores. Si no hay tejido archivado disponible, los pacientes requerirán una nueva biopsia antes de iniciar el tratamiento del estudio. Consulte la sección 6.5.1 y el manual de laboratorio para obtener detalles sobre el tejido de biopsia de pretratamiento requerido.
  • Mutación KRAS G12C determinada por cualquier plataforma de prueba certificada por CLIA en tejido tumoral o muestra de plasma del paciente.

• CPCNP en estadio IB-IIIA

  • T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Esto incluye tumores T2aN0 ≥3 cm. No se incluyen sujetos con afectación del ganglio N3.
• Opción de resección primaria para una cura potencial según lo evaluado por un cirujano de la facultad en la institución de tratamiento.
• Estado de desempeño ECOG 0-1 (Ver Apéndice B)

• Función adecuada del órgano dentro del período de selección de la siguiente manera:

  • Leucocitos ≥ 2.000/mm3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥60 ml/min
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN institucional (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 3 x LSN institucional
• Se deben realizar pruebas de función pulmonar para incluir DLCO para determinar la viabilidad de la resección quirúrgica.

• Mujeres en edad fértil (WOCBP):

  • Acepte usar métodos anticonceptivos mientras participe en este estudio y durante un período de 6 meses después de la última dosis de Adagrasib o nivolumab, ya que se desconocen los efectos de estos agentes en el feto humano en desarrollo. Los hombres cuya pareja sea una WOCBP también deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante este período.
  • Prueba de embarazo negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las dos semanas posteriores al registro.
  • Las mujeres no deben estar amamantando o planear amamantar durante la terapia o 6 meses después.
• Proceso de consentimiento informado completado, incluida la firma del formulario de consentimiento informado aprobado por IRB/EC.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico. Los sujetos deben ser competentes para informar EA, comprender el programa de dosificación del medicamento y el uso de medicamentos para controlar los EA.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes no serán incluidos en el estudio:

  • NSCLC no susceptible de resección con intención curativa según la evaluación realizada por el cirujano de la facultad en la institución de tratamiento.

    • Esto incluye a cualquier paciente con enfermedad N3 patológicamente confirmada.
  • Tratamiento sistémico previo para el cáncer de pulmón, incluida la quimioterapia, la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario o una terapia dirigida a la mutación KRAS G12C.
  • Radiación torácica previa.

  • Cualquier malignidad concurrente para la cual se esté recibiendo terapia activa.

    • Excepciones: cánceres de piel no melanoma; displasia in situ de vejiga, estómago, mama, colon o cuello uterino

  • Metástasis cerebrales en el momento de la selección.

    • Todos los pacientes deben tener imágenes del cerebro antes de la inscripción (se prefiere una resonancia magnética del cerebro o una tomografía computarizada del cerebro con contraste).

  • Enfermedad autoinmune o inflamatoria activa o previamente documentada de la siguiente manera (solo brazo B):

    • Enfermedad autoinmune médicamente relevante que requiere tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio (solo brazo B). Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos.

    • Se permiten dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Antecedentes de trasplante alogénico o inmunodeficiencia primaria.

  • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada o infección aguda o crónica por hepatitis B o C.

    • Se permiten pacientes tratados por hepatitis C sin carga viral detectable y pacientes tratados por VIH sin carga viral detectable durante al menos 1 mes mientras reciben un régimen estable de agentes que no son inhibidores potentes de CYP3A4.
    • No se requiere la prueba del VIH en ausencia de sospecha clínica de VIH.

  • Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

    • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
    • Fibrilación auricular sintomática o no controlada en los últimos 6 meses.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ NYHA Clase 3 en los últimos 6 meses.
    • QTc ≥ 480 mseg en el ECG de detección medido utilizando el método institucional estándar o antecedentes de síndrome de QT largo familiar.
  • Necesidad continua de un medicamento con cualquiera de las siguientes características que no se puede cambiar a un tratamiento alternativo antes del ingreso al estudio (consulte el Apéndice D): riesgo conocido de Torsades de Pointes; sustrato de CYP3A con índice terapéutico estrecho; fuerte inductor o inhibidor de CYP3A y/o P-gp; fuerte inhibidor de BCRP; e inhibidores de la bomba de protones.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Historial de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que pueda alterar la absorción del tratamiento del estudio o incapacidad para tragar medicamentos orales.
  • Afecciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezcan la interpretación de la toxicidad o los eventos adversos.
  • Mujeres embarazadas o lactantes.
  • Reclusos o sujetos que son encarcelados involuntariamente o detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento, ya sea psiquiátrico o físico (p. enfermedad infecciosa) enfermedad.
  • Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.