Neoadjuvante KRAS G12C gerichte therapie met adagrasib (MRTX849) met of zonder nivolumab (Neo-Kan)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar

• Histologisch bevestigde diagnose van NSCLC (squameus of niet-squameus) met KRAS G12C-mutatie.

  • Diagnostische kernbiopsiespecimens moeten worden beoordeeld door een facultaire patholoog van de inschrijvende/behandelende instelling, en biopsieweefsel moet beschikbaar zijn voor verdere evaluatie van de biomarker. Als er geen gearchiveerd weefsel beschikbaar is, hebben patiënten een herhaalde biopsie nodig voordat de studiebehandeling wordt gestart. Zie paragraaf 6.5.1 en de laboratoriumhandleiding voor meer informatie over het vereiste voorbehandelingsbiopsieweefsel.
  • KRAS G12C-mutatie bepaald door een CLIA-gecertificeerd testplatform op tumorweefsel of plasmamonster van de patiënt.

• Fase IB-IIIA NSCLC

  • T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Dit omvat T2aN0-tumoren ≥3 cm. Proefpersonen met betrokkenheid van N3-knooppunten zijn niet inbegrepen.
• Primaire resectieoptie voor mogelijke genezing zoals beoordeeld door een facultaire chirurg van de behandelende instelling.
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (zie bijlage B)

• Adequate orgaanfunctie binnen de screeningperiode als volgt:

  • Leukocyten ≥ 2.000/mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Creatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) ≥60 ml/min
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) en alkalische fosfatase ≤ 3 x institutionele ULN
• Longfunctietesten met DLCO moeten worden uitgevoerd om de haalbaarheid van chirurgische resectie te bepalen.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP):

  • Stem ermee in anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis Adagrasib of nivolumab, aangezien de effecten van deze middelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn. Ook mannen van wie de partner WOCBP is, moeten in deze periode akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie.
  • Negatieve zwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden HCG) binnen twee weken na registratie.
  • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven gedurende de behandeling of 6 maanden daarna.
• Het proces voor geïnformeerde toestemming voltooid, inclusief ondertekening van het IRB/EC-goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming.
• Bereid en in staat om te voldoen aan instructies en vereisten voor klinische proeven. Proefpersonen moeten bekwaam zijn om AE's te melden, het doseringsschema van medicijnen te begrijpen en medicijnen te gebruiken om AE's onder controle te houden.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een van de volgende symptomen worden niet in het onderzoek opgenomen:

  • NSCLC niet vatbaar voor resectie met curatieve intentie op basis van evaluatie door facultaire chirurg in behandelende instelling.

    • Dit geldt ook voor elke patiënt met een pathologisch bevestigde N3-ziekte.
  • Eerdere systemische behandeling van longkanker, waaronder chemotherapie, therapie met immuuncheckpointremmers of een therapie gericht op de KRAS G12C-mutatie.
  • Voorafgaande thoracale bestraling.

  • Alle gelijktijdige maligniteiten waarvoor actieve therapie wordt ontvangen.

    • Uitzonderingen: niet-melanome huidkankers; in situ dysplasie van de blaas, maag, borst, dikke darm of baarmoederhals

  • Hersenmetastasen ten tijde van screening.

    • Alle patiënten moeten voorafgaand aan de inschrijving een beeldvorming van de hersenen ondergaan (bij voorkeur MRI-hersenen of CT-hersenen met contrastmiddel).

  • Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsziekte als volgt (alleen arm B):

    • Medisch relevante auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  • Systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (alleen arm B). Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan.

    • Bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
  • Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
  • Geschiedenis van allogene transplantatie of primaire immunodeficiëntie.

  • Ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acute of chronische infectie met hepatitis B of C.

    • Patiënten die worden behandeld voor hepatitis C zonder detecteerbare viral load en patiënten die worden behandeld voor HIV zonder detecteerbare viral load gedurende ten minste 1 maand terwijl ze een stabiel regime gebruiken van middelen die geen sterke CYP3A4-remmers zijn, zijn toegestaan.
    • HIV-testen zijn niet vereist als er geen klinische verdenking op HIV bestaat.

  • Een van de volgende hartafwijkingen:

    • Instabiele angina pectoris of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
    • Symptomatische of ongecontroleerde boezemfibrilleren in de afgelopen 6 maanden.
    • Congestief hartfalen ≥NYHA klasse 3 in de afgelopen 6 maanden.
    • QTc ≥ 480 msec bij screening-ECG gemeten volgens standaard instellingsmethode of voorgeschiedenis van familiair lang QT-syndroom.
  • Aanhoudende behoefte aan een medicijn met een van de volgende kenmerken dat niet kan worden overgeschakeld op een alternatieve behandeling voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (zie bijlage D): bekend risico op torsades de pointes; substraat van CYP3A met smalle therapeutische index; sterke inductor of remmer van CYP3A en/of P-gp; sterke remmer van BCRP; en protonpompremmers.
  • Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Voorgeschiedenis van darmziekte of grote maagoperatie die waarschijnlijk de absorptie van de studiebehandeling of het onvermogen om orale medicatie door te slikken kan veranderen.
  • Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of bijwerkingen vertroebelen.
  • Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
  • Gevangenen of proefpersonen die onvrijwillig worden opgesloten of gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke ziekte) ziekte.
  • Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.