Thérapie néoadjuvante dirigée par KRAS G12C avec adagrasib (MRTX849) avec ou sans nivolumab (Neo-Kan)

Critère d'intégration:

• Âge ≥18 ans

• Diagnostic histologiquement confirmé de NSCLC (squameux ou non squameux) avec mutation KRAS G12C.

  • Les échantillons de biopsie de base diagnostique doivent être examinés par un pathologiste de la faculté de l'établissement d'inscription / de traitement, et le tissu de biopsie doit être disponible pour une évaluation plus approfondie des biomarqueurs. Si aucun tissu archivé n'est disponible, les patients devront subir une nouvelle biopsie avant le début du traitement à l'étude. Voir la section 6.5.1 et le manuel de laboratoire pour plus de détails sur le tissu de biopsie de prétraitement requis.
  • Mutation KRAS G12C déterminée par n'importe quelle plate-forme de test certifiée CLIA sur le tissu tumoral du patient ou l'échantillon de plasma.

• NSCLC de stade IB-IIIA

  • T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Cela inclut les tumeurs T2aN0 ≥3 cm. Les sujets présentant une atteinte ganglionnaire N3 ne sont pas inclus.
• Option de résection primaire pour une guérison potentielle telle qu'évaluée par un chirurgien de la faculté de l'établissement traitant.
• Statut de performance ECOG 0-1 (voir annexe B)

• Fonction organique adéquate pendant la période de dépistage, comme suit :

  • Leucocytes ≥ 2 000/mm3
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 mL/min
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) et phosphatase alcaline ≤ 3 x LSN institutionnelle
• Des tests de la fonction pulmonaire pour inclure DLCO doivent être effectués pour déterminer la faisabilité de la résection chirurgicale.

• Femmes en âge de procréer (WOCBP):

  • Accepter d'utiliser une contraception tout en participant à cette étude et pendant une période de 6 mois après la dernière dose d'adagrasib ou de nivolumab, car les effets de ces agents sur le développement du fœtus humain sont inconnus. Les hommes dont le partenaire est un WOCBP doivent également accepter d'utiliser une contraception pendant cette période.
  • Test de grossesse négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les deux semaines suivant l'enregistrement.
  • Les femmes ne doivent pas allaiter ou prévoir d'allaiter pendant la durée du traitement ou 6 mois après.
• Processus de consentement éclairé terminé, y compris la signature du formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB/CE.
• Volonté et capable de se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques. Les sujets doivent être compétents pour signaler les EI, comprendre le schéma posologique des médicaments et utiliser des médicaments pour contrôler les EI.

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

  • NSCLC ne se prêtant pas à une résection à visée curative sur la base de l'évaluation par le chirurgien de la faculté de l'établissement traitant.

    • Cela inclut tout patient atteint d'une maladie N3 confirmée pathologiquement.
  • Traitement systémique antérieur du cancer du poumon, y compris la chimiothérapie, la thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou une thérapie ciblant la mutation KRAS G12C.
  • Radiothérapie thoracique préalable.

  • Toute tumeur maligne concomitante pour laquelle un traitement actif est reçu.

    • Exceptions : cancers de la peau autres que les mélanomes ; dysplasie in situ de la vessie, de l'estomac, du sein, du côlon ou du col de l'utérus

  • Métastases cérébrales au moment du dépistage.

    • Tous les patients doivent avoir une imagerie cérébrale avant l'inscription (cerveau IRM ou cerveau CT avec contraste préféré).

  • Maladie auto-immune ou inflammatoire active ou antérieure documentée comme suit (bras B uniquement) :

    • Maladie auto-immune médicalement pertinente nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude.

  • Traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude (bras B uniquement). Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés.

    • Des doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents de prednisone par jour sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Antécédents de greffe allogénique ou d'immunodéficience primaire.

  • Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C.

    • Les patients traités pour l'hépatite C sans charge virale détectable et les patients traités pour le VIH sans charge virale détectable pendant au moins 1 mois sous un régime stable d'agents qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4 sont autorisés.
    • Le test de dépistage du VIH n'est pas requis en l'absence de suspicion clinique de VIH.

  • L'une des anomalies cardiaques suivantes :

    • Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
    • Fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée au cours des 6 derniers mois.
    • Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe NYHA 3 au cours des 6 derniers mois.
    • QTc ≥ 480 msec dans l'ECG de dépistage mesuré à l'aide de la méthode institutionnelle standard ou antécédents de syndrome du QT long familial.
  • Besoin continu d'un médicament présentant l'une des caractéristiques suivantes qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif avant l'entrée dans l'étude (voir annexe D) : risque connu de torsades de pointes ; substrat du CYP3A à index thérapeutique étroit ; puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A et/ou de la P-gp ; puissant inhibiteur de BCRP; et les inhibiteurs de la pompe à protons.
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Antécédents de maladie intestinale ou de chirurgie gastrique majeure susceptibles d'altérer l'absorption du traitement à l'étude ou l'incapacité à avaler des médicaments oraux.
  • Conditions médicales sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur, rendront l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurciront l'interprétation de la toxicité ou des événements indésirables.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • Les prisonniers ou les sujets qui sont involontairement incarcérés ou obligatoirement détenus pour traitement d'un trouble psychiatrique ou physique (par ex. maladie infectieuse) maladie.
  • Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.