Neoadjuvantti KRAS G12C suunnattu hoito adagrasibilla (MRTX849) nivolumabin kanssa tai ilman (Neo-Kan)
Vaiheen 2 koe suunnatusta neoadjuvantti-KRAS G12C -terapiasta adagrasibilla (MRTX849) nivolumabin kanssa tai ilman sitä leikattavassa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (Neo-KAN)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Noin 30 %:lla potilaista, joilla on ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC), on resekoitavissa oleva sairaus, mutta leikkauksen jälkeen valtaosa kokee syövän uusiutumisen ja kuoleman. Huolimatta edistyneen NSCLC:n hoidon merkittävistä edistysaskeleista, uusia systeemisiä neoadjuvanttihoitoja ei ole hyväksytty resekoitavaan NSCLC:hen ilman EGFR-ohjainmutaatiota yli 15 vuoteen, ja nämä potilaat tarvitsevat kriittisesti uusia hoitoja parantaakseen paranemisasteita. Tällä hetkellä lesekoitavissa olevan vaiheen II ja III sairauksien vakiolähestymistapa on 3-4 sykliä ennen tai postoperatiivista kemoterapiaa, mikä tarjoaa absoluuttisen 5 vuoden eloonjäämisedun, joka on vain 5 % verrattuna pelkkään leikkaukseen.
Systeeminen neoadjuvanttihoito tarjoaa mahdollisuuden parantaa leikkauksen tuloksia samalla nopeudella kuin adjuvanttihoito, ja se on hyödyllisempi alusta uusien kohdennettujen ja yhdistelmähoitojen kehittämisen edistämiseksi. Patologinen täydellinen vaste (pCR) ja suuri patologinen vaste (MPR, ≤10 % jäljellä oleva elinkykyinen kasvain) leikatussa näytteessä toimivat korvikepäätepisteinä tapahtumattomalle ja kokonaiseloonjäämiselle, ja ne ovat hyödyllisiä varhaisia tehokkuuden päätepisteitä nopeuttamaan lääkekehitystä. Resekoitavissa NSCLC:ssä pCR:n ja MPR:n määrä pelkällä neoadjuvantti-immunoterapialla on noin 10 % ja 45 % verrattuna 4 %:iin ja 20 %:iin nykyisellä hoitokemoterapian standardilla. Äskettäinen osimertinibin hyväksyminen resektoidussa EGFR-mutatoidussa NSCLC:ssä on osoittanut kohdennetun hoidon tehokkuuden resekoitavissa olevaan sairauteen, mutta se on saatavilla vain pienelle osalle NSCLC-potilaita.
KRAS on yleisimmin mutatoitunut onkogeeni syövässä, ja se edustaa suurta tyydyttämätöntä kliinistä tarvetta, erityisesti NSCLC:ssä, jossa se liittyy tupakointihistoriaan ja on mutatoitunut 30 prosentissa keuhkojen adenokarsinoomista. Aktivoivat KRAS-mutaatiot edistävät kasvun, eloonjäämisen ja erilaistumisen signalointireittejä. Yleisin mutanttialleeli on KRAS G12C, jota esiintyy yhdellä kahdeksasta NSCLC-potilaasta (12,5 %), ja se edustaa aggressiivista NSCLC-fenotyyppiä, jolla on merkittävästi suurempi uusiutumisriski resektion jälkeen taudin vaiheen I-III aikana.
Adagrasibi on uusi pienimolekyylinen KRAS G12C:n estäjä, joka estää tehokkaasti KRAS-riippuvaista signaalinsiirtoa korkealla selektiivisyydellä. Adagrasibi on osoittautunut lupaavaksi edenneen NSCLC:n hoidossa: 45 %:n varmistettu objektiivinen vasteprosentti ja 96 %:n taudinhallintaaste vaiheen 1/2 KRYSTAL-tutkimuksessa.
Lopuksi tutkijat odottavat adagrasibin tehostuneen yhdessä immuunitarkistuspisteen salpauksen kanssa. Uudet kliiniset tiedot viittaavat siihen, että adagrasibi kunnostaa kasvaimen immuuni-mikroympäristön immuuniherkemmäksi (esim. immuuni "kylmissä" STK11-yhteismutaatioissa), ja yhdistelmähoito anti-PD-1-hoidon kanssa johti lisääntyneisiin kestäviin vasteisiin verrattuna kumpaankaan aineeseen. yksin hiiren mallissa. Adagrasibi on hyvin siedetty ja se on yhdistetty turvallisesti anti-PD1-hoitoon vaiheen I tutkimuksessa. Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka tuo tämän yhdistelmän eteenpäin resekoitavissa keuhkosyövissä.
Tämä vaiheen 2 kliininen tutkimus tutkii kohdistetun KRAS G12C:n eston roolia PD-1-vasta-aineen nivolumabin kanssa ja ilman sitä resekoitavissa olevassa NSCLC:ssä
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21231
- Johns Hopkins
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta
Histologisesti vahvistettu diagnoosi NSCLC (squamous tai nonsquamous) ja KRAS G12C -mutaatio.
- Ilmoittautuneen/hoitolaitoksen tiedekunnan patologin on tarkastettava diagnostiset ydinbiopsianäytteet, ja biopsiakudoksen on oltava saatavilla biomarkkerien lisäarviointia varten. Jos arkistoitua kudosta ei ole saatavilla, potilaat tarvitsevat toistetun biopsian ennen tutkimushoidon aloittamista. Katso kohdasta 6.5.1 ja laboratoriokäsikirjasta tiedot tarvittavasta esikäsittelystä koepalakudoksesta.
- KRAS G12C -mutaatio määritetty millä tahansa CLIA-sertifioidulla testausalustalla potilaan kasvainkudoksesta tai plasmanäytteestä.
Vaihe IB-IIIA NSCLC
- T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Tämä sisältää T2aN0-kasvaimet ≥3 cm. Koehenkilöt, joilla on N3-solmuke, eivät sisälly.
- Ensisijainen resektiovaihtoehto mahdolliselle parantumiselle hoitolaitoksen tiedekunnan kirurgin arvioimana.
- ECOG-suorituskykytila 0-1 (katso liite B)
Riittävä elinten toiminta seulontajakson aikana seuraavasti:
- Leukosyytit ≥ 2000/mm3
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3
- Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3
- Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
- Kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 60 ml/min
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
- AST(SGOT), ALT(SGPT) ja alkalinen fosfataasi ≤ 3 x laitoksen ULN
- Keuhkojen toimintatestaus, joka sisältää DLCO:n, on suoritettava, jotta voidaan määrittää kirurgisen resektion toteutettavuus.
Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP):
- Suostu käyttämään ehkäisyä osallistuessasi tähän tutkimukseen ja kuuden kuukauden ajan viimeisen adagrasibin tai nivolumabin annoksen jälkeen, koska näiden aineiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Miesten, joiden kumppani on WOCBP, on myös suostuttava käyttämään ehkäisyä tänä aikana.
- Negatiivinen raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaavat yksiköt HCG:tä) kahden viikon sisällä rekisteröinnistä.
- Naiset eivät saa imettää tai suunnittelevat imettävänsä hoidon aikana tai 6 kuukautta sen jälkeen.
- Tietoisen suostumusprosessin suorittaminen, mukaan lukien IRB/EC-hyväksytyn tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen.
- Haluaa ja pystyä noudattamaan kliinisen kokeen ohjeita ja vaatimuksia. Tutkittavien on oltava päteviä ilmoittamaan haittavaikutuksista, ymmärtämään lääkkeiden annostusaikataulu ja lääkkeiden käyttö haittavaikutusten hallitsemiseksi.
Poissulkemiskriteerit:
Potilaita, joilla on jokin seuraavista, ei oteta mukaan tutkimukseen:
NSCLC:tä ei voida soveltaa parantavaan tarkoitukseen tehtävään resektioon hoitolaitoksen tiedekunnan kirurgin arvioinnin perusteella.
- Tämä sisältää kaikki potilaat, joilla on patologisesti vahvistettu N3-sairaus.
- Aikaisempi systeeminen keuhkosyövän hoito, mukaan lukien kemoterapia, immuunitarkastuspisteen estäjähoito tai KRAS G12C -mutaatioon kohdistuva hoito.
- Aiempi rintakehän säteily.
Kaikki samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet, joihin saa aktiivista hoitoa.
- Poikkeukset: ei-melanoomaiset ihosyövät; virtsarakon, mahalaukun, rintojen, paksusuolen tai kohdunkaulan in situ dysplasia
Aivometastaasit seulonnan aikana.
- Kaikille potilaille on tehtävä aivokuvaus ennen ilmoittautumista (aivojen magneettikuvaus tai CT-aivot kontrastin kanssa).
Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus tai tulehdussairaus seuraavasti (vain käsi B):
- Lääketieteellisesti merkittävä autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
Systeeminen hoito joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta (vain haara B). Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja.
- Lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
- Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
- Historiallinen allogeeninen siirto tai primaarinen immuunipuutos.
Hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai akuutti tai krooninen hepatiitti B- tai C -infektio.
- C-hepatiittia hoidettavat potilaat, joilla ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa, ja potilaat, joita hoidetaan HIV:tä ilman havaittavaa viruskuormaa vähintään 1 kuukauden ajan ja jotka ovat saaneet vakaan hoito-ohjelman lääkkeillä, jotka eivät ole vahvoja CYP3A4:n estäjiä, ovat sallittuja.
- HIV-testiä ei vaadita, jos kliinistä HIV-epäilyä ei ole.
Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista:
- Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Oireinen tai hallitsematon eteisvärinä viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥NYHA-luokka 3 viimeisen 6 kuukauden aikana.
- QTc ≥ 480 ms seulonta-EKG:ssä mitattuna laitoksen tavanomaisella menetelmällä tai aiempi familiaalinen pitkä QT-oireyhtymä.
- Jatkuva lääkkeen tarve, jolla on jokin seuraavista ominaisuuksista ja jota ei voida vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon ennen tutkimukseen tuloa (katso liite D): tunnettu Torsades de Pointes -riski; CYP3A:n substraatti, jolla on kapea terapeuttinen indeksi; voimakas CYP3A:n ja/tai P-gp:n indusoija tai estäjä; vahva BCRP:n estäjä; ja protonipumpun estäjät.
- Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
- Aiempi suolistosairaus tai suuri mahaleikkaus, joka todennäköisesti muuttaa tutkimushoidon imeytymistä tai kyvyttömyyttä niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
- Taustalla olevat sairaudet, jotka tutkijan mielestä tekevät tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtävät myrkyllisyyden tai haittatapahtumien tulkintaa.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tai pakkokeinona joko psykiatrista tai fyysistä hoitoa varten (esim. tartuntatauti) sairaus.
- Elävän rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Käsivarsi A
Käsivarren A hoito: Suun kautta otettava Adagrasib 600 mg kahdesti vuorokaudessa 6 viikon ajan ennen leikkausta.
Kirurginen resektio, sitten tavallinen postoperatiivinen hoito (kemo +/- RT).
|
Suun kautta otettava adagrasibi 600 mg kahdesti vuorokaudessa 6 viikon ajan ennen leikkausta.
|
|
Active Comparator: Käsivarsi B
Käsivarren B hoito: Suun kautta annettava Adagrasib 400 mg kahdesti vuorokaudessa 6 viikon ajan ja IV Nivolumab 240 mg 2 viikon välein 3 annosta ennen leikkausta.
Kirurginen resektio, sitten tavallinen postoperatiivinen hoito (kemo +/- RT).
|
Suun kautta otettava adagrasibi 400 mg kahdesti vuorokaudessa 6 viikon ajan ja IV nivolumabi 240 mg 2 viikon välein 3 annosta ennen leikkausta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Patologisen täydellisen vasteen (pCR) nopeus
Aikaikkuna: 90 päivän sisällä leikkauksesta
|
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla ei ollut jäljellä olevaa elinkelpoista kasvainta (0 %), määritettynä kirurgisten resektionäytteiden patologisella tarkastelulla jaettuna tutkimushoidon aloittaneiden potilaiden kokonaismäärällä kussakin haarassa.
|
90 päivän sisällä leikkauksesta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Kristen Marrone, Johns Hopkins University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Hengitysteiden kasvaimet
- Rintakehän kasvaimet
- Syöpä, bronkogeeninen
- Keuhkoputkien kasvaimet
- Keuhkojen kasvaimet
- Karsinooma, ei-pienisoluinen keuhko
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Vasta -aineet, monoklonaalinen, humanisoitu
- Vasta -aineet, monoklonaalinen
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Nivolumabi
- adagrasib
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRB00306149 (JHM IRB)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .