Neoadjuvante KRAS G12C-gerichtete Therapie mit Adagrasib (MRTX849) mit oder ohne Nivolumab (Neo-Kan)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre

• Histologisch bestätigte Diagnose von NSCLC (plattenepithelial oder nicht plattenepithelial) mit KRAS G12C-Mutation.

  • Diagnostische Kernbiopsieproben müssen von einem Fakultätspathologen an der einschreibenden/behandelnden Einrichtung überprüft werden, und Biopsiegewebe muss für eine weitere Biomarkerbewertung verfügbar sein. Wenn kein archiviertes Gewebe verfügbar ist, benötigen die Patienten vor Beginn der Studienbehandlung eine erneute Biopsie. Siehe Abschnitt 6.5.1 und das Laborhandbuch für Einzelheiten zum erforderlichen Biopsiegewebe zur Vorbehandlung.
  • KRAS G12C-Mutation, bestimmt durch eine CLIA-zertifizierte Testplattform an Tumorgewebe oder Plasmaprobe des Patienten.

• NSCLC im Stadium IB-IIIA

  • T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Dies schließt T2aN0-Tumoren ≥ 3 cm ein. Probanden mit Beteiligung des N3-Knotens sind nicht eingeschlossen.
• Primäre Resektionsoption für eine mögliche Heilung, wie von einem Fakultätschirurgen an der behandelnden Einrichtung beurteilt.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang B)

• Ausreichende Organfunktion innerhalb des Screeningzeitraums wie folgt:

  • Leukozyten ≥ 2.000/mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 3 x institutioneller ULN
• Ein Lungenfunktionstest mit DLCO muss durchgeführt werden, um die Durchführbarkeit einer chirurgischen Resektion zu bestimmen.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP):

  • Stimmen Sie zu, während der Teilnahme an dieser Studie und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Adagrasib oder Nivolumab Verhütungsmittel zu verwenden, da die Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus nicht bekannt sind. Männer, deren Partner ein WOCBP ist, müssen ebenfalls zustimmen, während dieser Zeit zu verhüten.
  • Negativer Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) innerhalb von zwei Wochen nach Registrierung.
  • Frauen dürfen während der Therapiedauer oder 6 Monate danach nicht stillen oder beabsichtigen zu stillen.
• Abgeschlossenes Einverständniserklärungsverfahren, einschließlich Unterzeichnung des IRB/EC-genehmigten Einverständniserklärungsformulars.
• Bereit und in der Lage, die Anweisungen und Anforderungen für klinische Studien einzuhalten. Die Probanden müssen in der Lage sein, UEs zu melden, den Medikamentendosierungsplan und die Verwendung von Medikamenten zur Kontrolle von UEs zu verstehen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einem der folgenden Symptome werden nicht in die Studie aufgenommen:

  • NSCLC nicht geeignet für eine Resektion mit kurativer Absicht, basierend auf der Bewertung durch den Fakultätschirurgen der behandelnden Einrichtung.

    • Dazu gehören alle Patienten mit pathologisch bestätigter N3-Erkrankung.
  • Vorherige systemische Behandlung von Lungenkrebs, einschließlich Chemotherapie, Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie oder einer Therapie, die auf die KRAS G12C-Mutation abzielt.
  • Vorherige Thoraxbestrahlung.

  • Alle gleichzeitigen malignen Erkrankungen, für die eine aktive Therapie erhalten wird.

    • Ausnahmen: Nicht-Melanom-Hautkrebs; In-situ-Dysplasie der Blase, des Magens, der Brust, des Dickdarms oder des Gebärmutterhalses

  • Hirnmetastasen zum Zeitpunkt des Screenings.

    • Bei allen Patienten muss vor der Aufnahme eine Bildgebung des Gehirns durchgeführt werden (MRT-Gehirn oder CT-Gehirn mit Kontrastmittel bevorzugt).

  • Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankung wie folgt (nur Arm B):

    • Medizinisch relevante Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert.

  • Systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments (nur Arm B). Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt.

    • Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  • Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Vorgeschichte einer allogenen Transplantation oder primären Immunschwäche.

  • Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder akute oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion.

    • Hepatitis-C-behandelte Patienten ohne nachweisbare Viruslast und HIV-behandelte Patienten ohne nachweisbare Viruslast für mindestens 1 Monat während einer stabilen Behandlung mit Wirkstoffen, die keine starken CYP3A4-Inhibitoren sind, sind zulässig.
    • Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, wenn kein klinischer Verdacht auf HIV vorliegt.

  • Eine der folgenden Herzanomalien:

    • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
    • Symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern innerhalb der letzten 6 Monate.
    • Herzinsuffizienz ≥NYHA Klasse 3 innerhalb der letzten 6 Monate.
    • QTc ≥ 480 ms im Screening-EKG, gemessen mit institutioneller Standardmethode oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese.
  • Fortlaufender Bedarf an einem Medikament mit einem der folgenden Merkmale, das vor Studieneintritt nicht auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann (siehe Anhang D): bekanntes Risiko für Torsades de Pointes; Substrat von CYP3A mit geringer therapeutischer Breite; starker Induktor oder Inhibitor von CYP3A und/oder P-gp; starker Inhibitor von BCRP; und Protonenpumpeninhibitoren.
  • Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Vorgeschichte einer Darmerkrankung oder einer größeren Magenoperation, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments verändert, oder die Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
  • Zugrunde liegende Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder unerwünschten Ereignissen verschleiern.
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen.
  • Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert oder zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. Infektionskrankheit) Krankheit.
  • Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.