Neoadiuwantowa terapia ukierunkowana KRAS G12C z adagrasibem (MRTX849) z niwolumabem lub bez niwolumabu (Neo-Kan)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie NSCLC (płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego) z mutacją KRAS G12C.

  • Diagnostyczne próbki biopsji gruboigłowej muszą zostać sprawdzone przez patologa wydziału w placówce przyjmującej/leczącej, a tkanka biopsyjna musi być dostępna do dalszej oceny biomarkerów. Jeśli żadna zarchiwizowana tkanka nie jest dostępna, pacjenci będą wymagać powtórnej biopsji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Patrz rozdział 6.5.1 i instrukcja laboratoryjna, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat wymaganej tkanki biopsyjnej przed zabiegiem.
  • Mutacja KRAS G12C określona przez dowolną platformę testową z certyfikatem CLIA na tkance nowotworowej pacjenta lub próbce osocza.

• NSCLC w stadium IB-IIIA

  • T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Obejmuje to guzy T2aN0 ≥3 cm. Osoby z zajęciem węzła N3 nie zostały uwzględnione.
• Opcja pierwotnej resekcji dla potencjalnego wyleczenia, oceniona przez chirurga wydziału w placówce leczącej.
• Stan sprawności ECOG 0-1 (Patrz Załącznik B)

• Odpowiednia czynność narządów w okresie badań przesiewowych w następujący sposób:

  • Leukocyty ≥ 2000/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/min
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN w placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
  • AspAT(SGOT), ALT(SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤ 3 x ULN w placówce
• Aby określić wykonalność resekcji chirurgicznej, należy wykonać badanie funkcji płuc obejmujące DLCO.

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP):

  • Zgodzić się na stosowanie antykoncepcji podczas udziału w tym badaniu i przez okres 6 miesięcy po ostatniej dawce Adagrasibu lub niwolumabu, ponieważ wpływ tych środków na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Mężczyźni, których partnerką jest WOCBP, również muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w tym okresie.
  • Ujemny wynik testu ciążowego (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu dwóch tygodni od rejestracji.
  • Kobietom nie wolno karmić piersią ani planować karmienia piersią przez cały okres leczenia lub 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ukończono proces świadomej zgody, w tym podpisano formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB/EC.
• Chęć i zdolność do przestrzegania instrukcji i wymagań badań klinicznych. Uczestnicy muszą być kompetentni, aby zgłaszać AE, rozumieć schemat dawkowania leków i stosować leki w celu kontrolowania AE.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, nie zostaną włączeni do badania:

  • NSCLC niekwalifikujący się do resekcji z zamiarem wyleczenia na podstawie oceny dokonanej przez chirurga wydziałowego w placówce leczącej.

    • Obejmuje to każdego pacjenta z patologicznie potwierdzoną chorobą N3.
  • Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe raka płuc, w tym chemioterapia, terapia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego lub terapia ukierunkowana na mutację KRAS G12C.
  • Wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej.

  • Wszelkie współistniejące nowotwory złośliwe, w przypadku których otrzymywana jest aktywna terapia.

    • Wyjątki: nieczerniakowe nowotwory skóry; dysplazja in situ pęcherza, żołądka, piersi, okrężnicy lub szyjki macicy

  • Przerzuty do mózgu w czasie badań przesiewowych.

    • Wszyscy pacjenci muszą mieć wykonane obrazowanie mózgu przed włączeniem (preferowany MRI mózgu lub CT mózgu z kontrastem).

  • Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna lub zapalna w następujący sposób (tylko ramię B):

    • Medycznie istotna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  • Leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku (tylko ramię B). Dozwolone są sterydy wziewne lub miejscowe.

    • Dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  • Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Historia przeszczepu allogenicznego lub pierwotnego niedoboru odporności.

  • Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C.

    • Pacjenci leczeni z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C bez wykrywalnego miana wirusa oraz pacjenci leczeni z powodu wirusa HIV bez wykrywalnego miana wirusa przez co najmniej 1 miesiąc podczas stabilnego schematu leczenia lekami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4, są dopuszczeni.
    • Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany w przypadku braku klinicznego podejrzenia zakażenia wirusem HIV.

  • Każda z następujących nieprawidłowości serca:

    • Niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    • Objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    • Zastoinowa niewydolność serca ≥ 3 klasy NYHA w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    • QTc ≥ 480 ms w badaniu przesiewowym EKG mierzonym standardową metodą instytucjonalną lub rodzinnym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie.
  • Ciągłe zapotrzebowanie na lek o którejkolwiek z poniższych cech, którego nie można zmienić na leczenie alternatywne przed włączeniem do badania (patrz Załącznik D): znane ryzyko Torsades de Pointes; substrat CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym; silny induktor lub inhibitor CYP3A i/lub P-gp; silny inhibitor BCRP; i inhibitory pompy protonowej.
  • Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Historia choroby jelit lub poważnej operacji żołądka, która może zmienić wchłanianie badanego leku lub niezdolność do połykania leków doustnych.
  • Uwarunkowania medyczne, które zdaniem badacza sprawią, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.
  • Kobiety w ciąży lub karmiące.
  • Więźniowie lub osoby, które są niedobrowolnie lub przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba.
  • Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.