Terapia diretta neoadiuvante KRAS G12C con Adagrasib (MRTX849) con o senza nivolumab (Neo-Kan)

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni

• Diagnosi istologicamente confermata di NSCLC (squamoso o non squamoso) con mutazione KRAS G12C.

  • I campioni di biopsia del nucleo diagnostico devono essere esaminati da un patologo di facoltà presso l'istituto di iscrizione/trattamento e il tessuto bioptico deve essere disponibile per un'ulteriore valutazione del biomarcatore. Se non è disponibile tessuto archiviato, i pazienti richiederanno una biopsia ripetuta prima dell'inizio del trattamento in studio. Vedere la sezione 6.5.1 e il manuale di laboratorio per i dettagli del tessuto bioptico pretrattamento richiesto.
  • Mutazione KRAS G12C determinata da qualsiasi piattaforma di test certificata CLIA su tessuto tumorale o campione di plasma del paziente.

• NSCLC stadio IB-IIIA

  • T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Ciò include i tumori T2aN0 ≥3 cm. I soggetti con coinvolgimento linfonodale N3 non sono inclusi.
• Opzione di resezione primaria per una potenziale cura valutata da un chirurgo di facoltà presso l'istituto curante.
• Performance status ECOG 0-1 (vedi Appendice B)

• Adeguata funzionalità degli organi entro il periodo di screening come segue:

  • Leucociti ≥ 2.000/mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥60 ml/min
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale (eccetto soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatasi alcalina ≤ 3 x ULN istituzionale
• Il test di funzionalità polmonare per includere la DLCO deve essere eseguito per determinare la fattibilità della resezione chirurgica.

• Donne in età fertile (WOCBP):

  • Accetta di utilizzare la contraccezione durante la partecipazione a questo studio e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose di Adagrasib o nivolumab, poiché gli effetti di questi agenti sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Anche gli uomini il cui partner è un WOCBP devono accettare di usare la contraccezione durante questo periodo.
  • Test di gravidanza negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro due settimane dalla registrazione.
  • Le donne non devono allattare o pianificare di allattare per tutta la durata della terapia o nei 6 mesi successivi.
• Processo di consenso informato completato, inclusa la firma del modulo di consenso informato approvato dall'IRB/CE.
• Disponibilità e capacità di rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica. I soggetti devono essere in grado di segnalare eventi avversi, comprendere il programma di dosaggio del farmaco e l'uso di farmaci per controllare gli eventi avversi.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che presentano una delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

  • NSCLC non suscettibile di resezione con intento curativo sulla base della valutazione del chirurgo della facoltà presso l'istituto curante.

    • Ciò include qualsiasi paziente con malattia N3 patologicamente confermata.
  • Precedente trattamento sistemico per il cancro del polmone inclusa la chemioterapia, la terapia con inibitori del checkpoint immunitario o una terapia mirata alla mutazione KRAS G12C.
  • Precedente radioterapia toracica.

  • Eventuali tumori maligni concomitanti per i quali si sta ricevendo una terapia attiva.

    • Eccezioni: tumori cutanei non melanoma; displasia in situ della vescica, dello stomaco, della mammella, del colon o della cervice

  • Metastasi cerebrali al momento dello screening.

    • Tutti i pazienti devono avere l'imaging cerebrale prima dell'arruolamento (MRI cerebrale o TC cerebrale con contrasto preferito).

  • Malattia autoimmune o infiammatoria attiva o precedentemente documentata come segue (solo braccio B):

    • - Malattia autoimmune clinicamente rilevante che richieda un trattamento sistemico entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio (solo braccio B). Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica.

    • Dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentite in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Storia di trapianto allogenico o immunodeficienza primaria.

  • Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione acuta o cronica da epatite B o C.

    • Sono consentiti i pazienti trattati per l'epatite C senza carica virale rilevabile e i pazienti trattati per l'HIV senza carica virale rilevabile per almeno 1 mese durante un regime stabile di agenti che non sono forti inibitori del CYP3A4.
    • Il test HIV non è richiesto in assenza di sospetto clinico di HIV.

  • Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

    • Angina pectoris instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
    • Fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata negli ultimi 6 mesi.
    • Insufficienza cardiaca congestizia ≥Classe NYHA 3 negli ultimi 6 mesi.
    • QTc ≥ 480 msec nell'ECG di screening misurato utilizzando il metodo istituzionale standard o una storia di sindrome del QT lungo familiare.
  • Necessità continua di un farmaco con una delle seguenti caratteristiche che non può essere passato a un trattamento alternativo prima dell'ingresso nello studio (vedere Appendice D): rischio noto di torsione di punta; substrato del CYP3A con indice terapeutico ristretto; forte induttore o inibitore del CYP3A e/o della P-gp; forte inibitore di BCRP; e inibitori della pompa protonica.
  • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio.
  • - Storia di malattia intestinale o chirurgia gastrica maggiore che potrebbe alterare l'assorbimento del trattamento in studio o incapacità di deglutire farmaci per via orale.
  • Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi.
  • Donne in gravidanza o allattamento.
  • Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente o forzatamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattia infettiva) malattia.
  • Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.