Неоадъювантная направленная терапия KRAS G12C с адаграсибом (MRTX849) с ниволумабом или без него (Neo-Kan)
Испытание фазы 2 неоадъювантной направленной терапии KRAS G12C с адаграсибом (MRTX849) с ниволумабом или без него при операбельном немелкоклеточном раке легкого (Neo-KAN)
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Приблизительно у 30% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) имеется операбельное заболевание, но после операции у большинства возникает рецидив и смерть от рака. Несмотря на значительные успехи в терапии распространенного НМРЛ, за более чем 15 лет не было одобрено ни одной новой системной неоадъювантной терапии операбельного НМРЛ без драйверной мутации EGFR, и эти пациенты остро нуждаются в новых методах лечения для повышения показателей излечения. В настоящее время стандартным подходом к операбельным стадиям II и III является 3-4 цикла пред- или послеоперационной химиотерапии, что обеспечивает абсолютную 5-летнюю выживаемость только на 5% по сравнению с хирургическим вмешательством.
Неоадъювантная системная терапия дает возможность улучшить результаты хирургического вмешательства с той же скоростью, что и адъювантная терапия, и является более полезной платформой для продвижения разработки новых таргетных и комбинированных методов лечения. Полный патологический ответ (pCR) и большой патологический ответ (MPR, ≤10% остаточной жизнеспособной опухоли) в резецированном образце служат суррогатными конечными точками для бессобытийной и общей выживаемости, а также являются полезными конечными точками ранней эффективности для ускорения разработки лекарств. При операбельном НМРЛ частота pCR и MPR только при неоадъювантной иммунотерапии составляет около 10% и 45% по сравнению с 4% и 20% при текущем стандарте химиотерапии. Недавнее одобрение осимертиниба при резецированном НМРЛ с мутацией EGFR продемонстрировало эффективность таргетной терапии при операбельном заболевании, но оно доступно лишь небольшому количеству пациентов с НМРЛ.
KRAS является наиболее часто мутировавшим онкогеном при раке, представляющим огромную неудовлетворенную клиническую потребность, особенно при НМРЛ, где он связан с курением в анамнезе и мутировал в 30% аденокарцином легких. Активирующие мутации KRAS способствуют сигнальным путям роста, выживания и дифференцировки. Наиболее распространенным мутантным аллелем является KRAS G12C, который присутствует у 1 из 8 пациентов с НМРЛ (12,5%) и представляет собой агрессивный фенотип НМРЛ со значительно более высоким риском рецидива после резекции на стадии I-III заболевания.
Адаграсиб представляет собой новый низкомолекулярный ингибитор KRAS G12C, обеспечивающий мощное ингибирование KRAS-зависимой передачи сигнала с высокой селективностью. Адаграсиб продемонстрировал многообещающие результаты при распространенном немелкоклеточном раке легкого, с подтвержденной частотой объективного ответа 45% и частотой контроля заболевания 96% в исследовании KRYSTAL фазы 1/2.
Наконец, исследователи ожидают повышения эффективности адаграсиба в сочетании с блокадой иммунных контрольных точек. Новые клинические данные свидетельствуют о том, что адаграсиб восстанавливает иммунное микроокружение опухоли, делая его более иммунно-чувствительным (например, в иммунных «холодовых» опухолях с коммутацией STK11), а комбинированное лечение с анти-PD-1 терапией приводило к увеличению стойкого ответа по сравнению с любым агентом. только в мышиной модели. Адаграсиб хорошо переносится и безопасно сочетается с анти-PD1-терапией в исследовании I фазы. Это будет первое исследование, в котором эта комбинация будет применена к операбельному раку легкого.
Это клиническое исследование фазы 2 исследует роль направленного ингибирования KRAS G12C с и без анти-PD-1 агента ниволумаб при операбельном НМРЛ.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
- Johns Hopkins
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥18 лет
Гистологически подтвержденный диагноз НМРЛ (плоскоклеточный или неплоскоклеточный) с мутацией KRAS G12C.
- Образцы диагностической основной биопсии должны быть рассмотрены патологоанатомом в принимающем/лечащем учреждении, а ткань биопсии должна быть доступна для дальнейшей оценки биомаркеров. Если архив ткани недоступен, пациентам потребуется повторная биопсия до начала исследуемого лечения. См. раздел 6.5.1 и лабораторное руководство для получения подробной информации о необходимой биопсии ткани перед обработкой.
- Мутация KRAS G12C, определенная с помощью любой испытательной платформы, сертифицированной CLIA, в опухолевой ткани или образце плазмы пациента.
Стадия IB-IIIA НМРЛ
- T2aN0, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Это включает опухоли T2aN0 ≥3 см. Субъекты с поражением узла N3 не включены.
- Вариант первичной резекции для потенциального излечения по оценке хирурга факультета в лечащем учреждении.
- Состояние производительности ECOG 0-1 (см. Приложение B)
Адекватная функция органов в течение скринингового периода:
- Лейкоциты ≥ 2000/мм3
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
- Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
- Гемоглобин ≥ 9 г/дл
- Креатинин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин
- Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН учреждения (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
- АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза ≤ 3 x ВГН учреждения
- Исследование функции легких с включением DLCO необходимо для определения возможности хирургической резекции.
Женщины детородного возраста (WOCBP):
- Согласитесь использовать контрацепцию во время участия в этом исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы адаграсиба или ниволумаба, поскольку влияние этих препаратов на развивающийся человеческий плод неизвестно. Мужчины, чей партнер является WOCBP, также должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение этого периода.
- Отрицательный тест на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение двух недель после регистрации.
- Женщины не должны кормить грудью или планировать грудное вскармливание во время терапии или через 6 месяцев после нее.
- Завершен процесс информированного согласия, включая подписание формы информированного согласия, одобренной IRB/EC.
- Желание и способность соблюдать инструкции и требования клинических испытаний. Субъекты должны быть компетентны сообщать о НЯ, понимать график дозирования лекарств и использовать лекарства для контроля НЯ.
Критерий исключения:
В исследование не включаются пациенты с любым из следующих симптомов:
Немелкоклеточный рак легкого не поддается резекции с лечебной целью на основании оценки хирурга факультета в лечащем учреждении.
- Сюда входят все пациенты с патологически подтвержденным заболеванием N3.
- Предыдущее системное лечение рака легкого, включая химиотерапию, терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа или терапию, нацеленную на мутацию KRAS G12C.
- Предварительное грудное облучение.
Любые сопутствующие злокачественные новообразования, по поводу которых проводится активная терапия.
- Исключения: немеланомный рак кожи; in situ дисплазия мочевого пузыря, желудка, молочной железы, толстой кишки или шейки матки
Метастазы в головной мозг во время скрининга.
- Все пациенты должны пройти визуализацию головного мозга до регистрации (предпочтительно МРТ головного мозга или КТ головного мозга с контрастированием).
Активное или ранее задокументированное аутоиммунное или воспалительное заболевание, как указано ниже (только группа B):
- Медицински значимое аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата.
Системное лечение либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата (только группа B). Разрешены ингаляционные или местные стероиды.
- Заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в сутки разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
- Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
- Аллогенная трансплантация или первичный иммунодефицит в анамнезе.
Неконтролируемая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или острая или хроническая инфекция гепатита В или С.
- Допускаются пациенты, получающие лечение от гепатита С с неопределяемой вирусной нагрузкой, и пациенты, получающие лечение от ВИЧ с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение как минимум 1 месяца при стабильном режиме приема препаратов, не являющихся сильными ингибиторами CYP3A4.
- Тестирование на ВИЧ не требуется при отсутствии клинических подозрений на ВИЧ.
Любая из следующих сердечных аномалий:
- Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
- Симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий в течение последних 6 месяцев.
- Застойная сердечная недостаточность ≥класса NYHA 3 в течение последних 6 месяцев.
- QTc ≥ 480 мс на скрининговой ЭКГ, измеренной с использованием стандартного институционального метода, или наличие в анамнезе семейного синдрома удлиненного интервала QT.
- Постоянная потребность в лекарстве с любой из следующих характеристик, которые не могут быть переведены на альтернативное лечение до включения в исследование (см. Приложение D): известный риск пируэтной тахикардии; субстрат CYP3A с узким терапевтическим индексом; сильный индуктор или ингибитор CYP3A и/или P-gp; сильный ингибитор BCRP; и ингибиторы протонной помпы.
- История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
- Заболевания кишечника в анамнезе или обширные операции на желудке, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата, или неспособность проглатывать пероральные препараты.
- Основные медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, сделают введение исследуемого препарата опасным или затруднят интерпретацию токсичности или нежелательных явлений.
- Женщины, которые беременны или кормят грудью.
- Заключенные или субъекты, которые недобровольно заключены в тюрьму или принудительно задержаны для лечения либо психиатрического, либо физического (например, инфекционное заболевание) болезнь.
- Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Рука А
Лечение группы А: пероральный адаграсиб по 600 мг два раза в день в течение 6 недель до операции.
Хирургическая резекция, затем стандартная послеоперационная терапия (химия +/- ЛТ).
|
Пероральный Адаграсиб 600 мг два раза в день в течение 6 недель до операции.
|
|
Активный компаратор: Рука Б
Лечение в группе B: пероральный адаграсиб 400 мг два раза в день в течение 6 недель и внутривенно ниволумаб 240 мг каждые 2 недели за 3 дозы до операции.
Хирургическая резекция, затем стандартная послеоперационная терапия (химия +/- ЛТ).
|
Пероральный адаграсиб 400 мг два раза в день в течение 6 недель и внутривенно ниволумаб 240 мг каждые 2 недели за 3 дозы до операции.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота патологического полного ответа (pCR)
Временное ограничение: В течение 90 дней после операции
|
Количество пациентов с отсутствием какой-либо остаточной жизнеспособной опухоли (0%), определенное путем патологоанатомического анализа образцов хирургической резекции, разделенное на общее количество пациентов в каждой группе, начавших исследуемую терапию.
|
В течение 90 дней после операции
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Kristen Marrone, Johns Hopkins University
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Новообразования дыхательных путей
- Грудные новообразования
- Рак, Бронхогенный
- Бронхиальные новообразования
- Новообразования легких
- Карцинома немелкоклеточного легкого
- Аминокислоты, пептиды и белки
- Белки
- Антитела, моноклональные, гуманизированные
- Антитела, моноклональные
- Антитела
- Иммуноглобулины
- Иммунопротеины
- Белки крови
- Сывороточные глобулины
- Глобулины
- Ниволумаб
- Адаграсиб
Другие идентификационные номера исследования
- IRB00306149 (JHM IRB)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .