Neoadjuverende KRAS G12C-styret terapi med Adagrasib (MRTX849) med eller uden nivolumab (Neo-Kan)
Fase 2-forsøg med neoadjuverende KRAS G12C-styret terapi med Adagrasib (MRTX849) med eller uden nivolumab ved resektabel ikke-småcellet lungekræft (Neo-KAN)
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Cirka 30 % af patienterne med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) har resektabel sygdom, men efter operationen vil størstedelen opleve tilbagefald og død af kræften. På trods af betydelige fremskridt i terapien for avanceret NSCLC, er ingen nye systemiske neoadjuverende terapier blevet godkendt til resektabel NSCLC uden en EGFR-drivermutation i over 15 år, og disse patienter har et kritisk behov for nye behandlinger for at forbedre helbredelsesraten. I øjeblikket er standardmetoden for resektabel fase II og III sygdom 3-4 cyklusser af præ- eller postoperativ kemoterapi, hvilket giver en absolut 5-års overlevelsesfordel på kun 5% i forhold til kirurgi alene.
Neoadjuverende systemisk terapi giver mulighed for at forbedre resultater med kirurgi i samme hastighed som adjuverende terapi og er en mere nyttig platform til at fremme udviklingen af nye målrettede og kombinationsterapier. Patologisk komplet respons (pCR) og større patologisk respons (MPR, ≤10 % resterende levedygtig tumor) i den resekerede prøve tjener som surrogatendepunkter for hændelsesfri og samlet overlevelse og er nyttige tidlige effektendepunkter til at accelerere lægemiddeludvikling. Ved resektabel NSCLC er frekvensen af pCR og MPR med neoadjuverende immunterapi alene omkring 10 % og 45 % sammenlignet med 4 % og 20 % med nuværende standardbehandlingskemoterapi. Den nylige godkendelse af osimertinib i resekteret EGFR-muteret NSCLC har vist effektiviteten af målrettet behandling ved resektabel sygdom, men er kun tilgængelig for et lille mindretal af NSCLC-patienter.
KRAS er det mest almindeligt muterede onkogen i cancer, der repræsenterer et stort udækket klinisk behov, især ved NSCLC, hvor det er forbundet med rygehistorie og muteret i 30 % af lungeadenokarcinomer. Aktivering af KRAS-mutationer fremmer signalveje for vækst, overlevelse og differentiering. Den mest almindelige mutantallel er KRAS G12C, til stede i 1 ud af 8 patienter med NSCLC (12,5%), og repræsenterer en aggressiv NSCLC-fænotype med signifikant højere risiko for tilbagefald efter resektion i stadium I-III sygdom.
Adagrasib er en ny hæmmer af små molekyler af KRAS G12C, der producerer potent hæmning af KRAS-afhængig signaltransduktion med høj selektivitet. Adagrasib har vist sig lovende ved fremskreden NSCLC med 45 % bekræftet objektiv responsrate og 96 % sygdomskontrolrate i fase 1/2 KRYSTAL-studiet.
Endelig forventer efterforskerne øget effektivitet af Adagrasib i kombination med blokade af immunkontrolpunkter. Nye kliniske data tyder på, at Adagrasib rekonditionerer tumorimmunmikromiljøet til at blive mere immunfølsomt (f.eks. i immun "kolde" STK11 co-muterede tumorer), og kombinationsbehandling med anti-PD-1 terapi resulterede i øgede holdbare responser sammenlignet med begge midler alene i en murin model. Adagrasib tolereres godt og er sikkert blevet kombineret med anti-PD1-behandling i et fase I-forsøg. Dette vil være den første undersøgelse, der bringer denne kombination frem i resektabel lungekræft.
Dette fase 2 kliniske forsøg undersøger rollen af målrettet KRAS G12C-hæmning med og uden anti-PD-1-midlet nivolumab i resektabel NSCLC
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21231
- Johns Hopkins
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥18 år
Histologisk bekræftet diagnose af NSCLC (pladeepitel eller ikke-pladeepitel) med KRAS G12C-mutation.
- Diagnostiske kernebiopsiprøver skal gennemgås af en fakultetspatolog på den indskrivende/behandlende institution, og biopsivæv skal være tilgængeligt for yderligere biomarkørevaluering. Hvis intet arkiveret væv er tilgængeligt, vil patienter kræve en gentagen biopsi før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Se afsnit 6.5.1 og laboratoriemanualen for detaljer om nødvendigt forbehandlingsbiopsivæv.
- KRAS G12C-mutation bestemt af enhver CLIA-certificeret testplatform på patientens tumorvæv eller plasmaprøve.
Trin IB-IIIA NSCLC
- T2aNO, T3N0, T1-2N1, T3-4N1, T1-2N2. Dette inkluderer T2aN0-tumorer ≥3 cm. Forsøgspersoner med N3 nodal involvering er ikke inkluderet.
- Primær resektionsmulighed for potentiel helbredelse vurderet af en fakultetskirurg på den behandlende institution.
- ECOG ydeevnestatus 0-1 (se appendiks B)
Tilstrækkelig organfunktion inden for screeningsperioden som følger:
- Leukocytter ≥ 2.000/mm3
- Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3
- Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
- Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
- Kreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) ≥60 ml/min.
- Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
- AST(SGOT), ALT(SGPT) og alkalisk fosfatase ≤ 3 x institutionel ULN
- Lungefunktionstest for at inkludere DLCO skal udføres for at bestemme gennemførligheden af kirurgisk resektion.
Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP):
- Accepter at bruge prævention, mens du deltager i denne undersøgelse og i en periode på 6 måneder efter sidste dosis Adagrasib eller nivolumab, da virkningerne af disse midler på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Mænd, hvis partner er en WOCBP, skal også acceptere at bruge prævention i denne periode.
- Negativ graviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for to uger efter registrering.
- Kvinder må ikke amme eller planlægge at amme i løbet af behandlingen eller 6 måneder efter.
- Fuldført informeret samtykkeproces, herunder underskrift af IRB/EC-godkendt informeret samtykkeformular.
- Villig og i stand til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg. Forsøgspersoner skal være kompetente til at rapportere bivirkninger, forstå lægemiddeldoseringsplanen og brug af medicin til at kontrollere bivirkninger.
Ekskluderingskriterier:
Patienter, der præsenterer noget af følgende, vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:
NSCLC er ikke modtagelig for kurativ hensigtsresektion baseret på evaluering af fakultetskirurg på den behandlende institution.
- Dette omfatter enhver patient med patologisk bekræftet N3-sygdom.
- Forudgående systemisk behandling for lungekræft, herunder kemoterapi, behandling med immuncheckpoint-hæmmere eller en behandling rettet mod KRAS G12C-mutation.
- Forudgående thoraxstråling.
Eventuelle samtidige maligniteter, for hvilke der modtages aktiv terapi.
- Undtagelser: ikke-melanom hudkræft; in situ dysplasi i blæren, maven, brystet, tyktarmen eller livmoderhalsen
Hjernemetastaser på tidspunktet for screening.
- Alle patienter skal have hjernebilleddannelse før indskrivning (MR-hjerne eller CT-hjerne med kontrast foretrækkes).
Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun eller inflammatorisk sygdom som følger (kun arm B):
- Medicinsk relevant autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
Systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet (kun arm B). Inhalerede eller topiske steroider er tilladt.
- Adrenal erstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
- Større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
- Anamnese med allogen transplantation eller primær immundefekt.
Ukontrolleret human immundefekt virus (HIV) infektion eller akut eller kronisk hepatitis B eller C infektion.
- Patienter behandlet for hepatitis C uden påviselig viral belastning og patienter behandlet for HIV uden påviselig viral belastning i mindst 1 måned, mens de er på et stabilt regime med midler, der ikke er stærke hæmmere af CYP3A4, er tilladt.
- HIV-test er ikke påkrævet, hvis der ikke er klinisk mistanke om HIV.
Enhver af følgende hjerteabnormaliteter:
- Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
- Symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren inden for de seneste 6 måneder.
- Kongestiv hjerteinsufficiens ≥NYHA klasse 3 inden for de seneste 6 måneder.
- QTc ≥ 480 msek i screenings-EKG målt ved brug af standardinstitutionel metode eller historie med familiært langt QT-syndrom.
- Løbende behov for en medicin med nogen af de følgende egenskaber, som ikke kan skiftes til alternativ behandling før studiestart (se appendiks D): kendt risiko for Torsades de Pointes; substrat af CYP3A med snævert terapeutisk indeks; stærk inducer eller inhibitor af CYP3A og/eller P-gp; stærk inhibitor af BCRP; og protonpumpehæmmere.
- Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
- Anamnese med tarmsygdom eller større mavekirurgi, som sandsynligvis vil ændre absorptionen af undersøgelsesbehandlingen eller manglende evne til at sluge oral medicin.
- Underliggende medicinske tilstande, der efter efterforskerens mening vil gøre administrationen af undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af toksicitet eller uønskede hændelser.
- Kvinder, der er gravide eller ammer.
- Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet eller tvangsfængslet til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk person (f. infektionssygdom) sygdom.
- Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Arm A
Arm A-behandling: Oral Adagrasib 600 mg to gange dagligt i 6 uger før operationen.
Kirurgisk resektion, derefter standard postoperativ terapi (kemo +/- RT).
|
Oral Adagrasib 600 mg to gange dagligt i 6 uger før operationen.
|
|
Aktiv komparator: Arm B
Arm B-behandling: Oral Adagrasib 400 mg 2 gange dagligt i 6 uger og IV Nivolumab 240 mg hver 2. uge i 3 doser før operationen.
Kirurgisk resektion, derefter standard postoperativ terapi (kemo +/- RT).
|
Oral Adagrasib 400 mg to gange dagligt i 6 uger og IV nivolumab 240 mg hver 2. uge i 3 doser før operationen.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Patologisk komplet respons (pCR) rate
Tidsramme: Inden for 90 dage efter operationen
|
Antal patienter med fravær af en resterende levedygtig tumor (0 %) som bestemt ved patologisk gennemgang af kirurgiske resektionsprøver divideret med det samlede antal patienter i hver arm, der startede på undersøgelsesterapi.
|
Inden for 90 dage efter operationen
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Kristen Marrone, Johns Hopkins University
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer
- Luftvejssygdomme
- Lungesygdomme
- Neoplasmer i luftvejene
- Thoracale neoplasmer
- Karcinom, bronkogent
- Bronkiale neoplasmer
- Lungeneoplasmer
- Karcinom, ikke-småcellet lunge
- Aminosyrer, peptider og proteiner
- Proteiner
- Antistoffer, monoklonal, humaniseret
- Antistoffer, monoklonal
- Antistoffer
- Immunoglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serum globuliner
- Globuliner
- Nivolumab
- Adagrasib
Andre undersøgelses-id-numre
- IRB00306149 (JHM IRB)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .