Projekt endoteliální buněčné dysfunkce a výsledků pro hematologické novotvary (EndoCDO-H)

Funkční heterogenita je charakteristickým znakem endoteliálního buněčného systému. Hypotetická funkční definice EC jako vstupně-výstupních zařízení zdůrazňuje jejich roli přímých reagujících na různé problémy, jako je krevní tlak, teplota, pH a tlak kyslíku a sérové ​​faktory. Udržování homeostázy tkáňové perfuze je důležitou funkcí EC, které jsou nepřetržitě vystaveny stimulům poskytovaným alternativní cestou komplementu, koagulačním faktorům, cytokinům, aktivovaným krevním destičkám, leukocytům a příležitostným infekčním agens. Vzhledem k jejich rozložení v prostoru a čase budou sotva dvě EC vystaveny stejné sadě vstupních signálů 8. Navíc stochastické nebo dědičné heterogenní vzorce metylace DNA přispívají k funkční variabilitě zdánlivě „homogenních“ zralých EC populací. Tkáňově specifické stresové reakce EC tedy mohou vysvětlit, že i během systémové dysfunkce EC (např. v důsledku kalcineurinových inhibitorů, virů, TBI atd.) se u jednotlivých pacientů lokálně rozvíjí mikroangiopatie. Tuto funkční heterogenitu je třeba brát v úvahu při všech pokusech o definování klinických diagnostických kritérií pro endoteliální komplikace po hematologické antineoplastické léčbě včetně alloSCT a infuzí CART.

Během posledních let naše skupina vyvinula koncepty „endoteliální vulnerability“ a „dysfunkce endoteliálních buněk“, které existují před infuzemi alloSCT a CART a při počáteční diagnostice pacientů s hematologickými poruchami, např. myelodysplastické syndromy, ale také u pacientů s COVID-19. Definovali jsme a ověřili jsme nové a již existující markery endoteliální vulnerability (např. jednonukleotidové polymorfismy v THBD (trombomodulin) a CD40 Ligand; sérové ​​hladiny Angiopoetinu-2, sérové ​​nitráty, asymetrický dimethyl-arginin (ADMA), nedostatek testosteronu, interleukin-18) a markery dysfunkce nebo poškození endoteliálních buněk (např. supresor tumorigenicity (ST)-2, interleukin-18, inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF1), CXCL8, a stanovili jsme jejich roli jako prognostických markerů pro mortalitu související s léčbou a pro různé allo- a CART- specifické endoteliální komplikace.

Heterogenita EC vysvětluje, proč nebyly nalezeny globální markery one-for-all ve skupině prognostických faktorů odvozených od endotelu a specifických pro endotel. Proto jsme vyvinuli index aktivace endotelu a stresu EASIX jako marker, který představuje odpověď organismu na dysfunkci endotelu. EASIX představuje souhru základních laboratorních parametrů (LDH*kreatinin/trombocyty) pozorovaných při nástupu nejzávažnější endoteliální komplikace po alloSCT, tj. trombotické mikroangiopatie spojené s transplantací (TAM). EASIX koreloval s markery endoteliálního séra, jako je IL18, ANG2 a IGF1, a předpovídal výsledek v různých klinických podmínkách, včetně COVID-19. Přesný vztah EASIX k biologii endoteliálních buněk však vyžaduje další objasnění. Předpokládáme, že snížená tloušťka endoteliálních glykokalyx umožní přímé interakce leukocytů a krevních destiček s endoteliálními buňkami, což vede k buněčné aktivaci (zvýšené LDH), ztrátě krevních destiček v důsledku aktivace a mikroembolismu a následnému poškození ledvin.

Klíčové oblasti zájmu jsou tedy:

• Komplexní sběr a vzájemná korelace endoteliálních parametrů před, během a po nových liniích terapie včetně in vivo mikroskopie, ECHO kardiografie, EASIX, tělesné hmotnosti, endoteliálních sérových markerů včetně, ale bez omezení, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, Hyaluronan , Syndecan-1, CXCL9, Leptin, Adiponektin, Testosteron a další.
• Korelace EASIX s tloušťkou glykokalyx a kapilárním průtokem měřeným in vivo mikroskopií kapilárního řečiště.
• Systematické shromažďování klinických údajů o známých endoteliálních komplikacích, včetně sepse, septického šoku, syndromu aktivace makrofágů, venookluzivního onemocnění / syndromu sinusoidální obstrukce (SOS/VOD), trombotické mikroangiopatie, syndromů idiopatické pneumonie (IPS), ale bez omezení na ně, paraneoplastické syndromy, engraftment syndrom, přetrvávající střevní záněty, kachexie a další.
• Systematický sběr a vyhodnocování komplexních biologických vzorků a informací od pacientů s hematologickými novotvary, včetně údajů o genomické, transkriptomické, epigenomické a proteomické „krajině“, jakož i exprese povrchových antigenů subtypů hematologických onemocnění, k identifikaci nových prognostických a prediktivních endoteliálních parametrů stejně jako vstupní body pro cílené terapeutické intervence, které chrání endotel.
• Multivariabilní predikční analýzy endoteliálních parametrů na výsledek a endoteliální komplikace.

Výše uvedené problémy jsou v ideálním případě splněny registrační studií s dostatečnou velikostí populace, aby bylo možné odpovědět na relevantní otázky u vzácných komplikací souvisejících s terapií a vzácných nádorových onemocnění.

Cílem je vytvořit registrovou studii, která pokryje systematický a komplexní sběr klinických dat a longitudinální bankovnictví vzorků séra, krvinek a kostní dřeně pacientů s hematologickými onemocněními se zaměřením na in vivo mikroskopii, EASIX a sérové ​​endoteliální markery.

Tento zdroj podnítí na pacienty orientované výzkumy vztahů mezi endoteliálními, klinickými a nádorově biologickými parametry u hematologických novotvarů a položí základy pro nové, podpůrné léčebné přístupy chránící endoteliální systém u špatně pochopených a obtížně léčitelných podskupin.

Jako první prospektivní analýzu odpovíme na otázku, zda EASIX a sérové ​​endoteliální biomarkery korelují s tloušťkou sublingvální glykokalyxy a zda se tyto parametry spojí při predikci výsledku po antineoplastické léčbě včetně alloSCT a CART.