Il progetto di disfunzione delle cellule endoteliali e risultati per le neoplasie ematologiche (EndoCDO-H)

L'eterogeneità funzionale è un segno distintivo del sistema cellulare endoteliale. L'ipotetica definizione funzionale degli EC come dispositivi di input-output sottolinea il loro ruolo di risponditori diretti a una varietà di sfide come pressione sanguigna, temperatura, pH e pressione dell'ossigeno e fattori sierici. Il mantenimento dell'omeostasi della perfusione tissutale è una funzione importante delle EC che sono continuamente esposte a stimoli forniti dalla via alternativa del complemento, fattori di coagulazione, citochine, piastrine attivate, leucociti e agenti infettivi occasionali. A causa della loro distribuzione nello spazio e nel tempo, difficilmente due EC saranno esposti allo stesso insieme di segnali di ingresso 8. Inoltre, modelli di metilazione del DNA eterogenei stocastici o ereditabili si aggiungono alla variabilità funzionale di popolazioni EC mature apparentemente "omogenee". Pertanto, le risposte allo stress tessuto-specifiche delle EC possono spiegare che anche durante la disfunzione sistemica della EC (ad es. a causa di inibitori della calcineurina, virus, TBI ecc.), la microangiopatia si sviluppa localmente nei singoli pazienti. Questa eterogeneità funzionale deve essere considerata in tutti i tentativi di definire i criteri diagnostici clinici per le complicanze endoteliali dopo la terapia antineoplastica ematologica comprese le infusioni di alloSCT e CART.

Negli ultimi anni, il nostro gruppo ha sviluppato i concetti di "vulnerabilità endoteliale" e "disfunzione delle cellule endoteliali" che preesistono prima delle infusioni di alloSCT e CART e alla diagnosi iniziale di pazienti con disturbi ematologici, ad es. sindromi mielodisplastiche, ma anche nei pazienti COVID-19. Abbiamo definito e validato marcatori di vulnerabilità endoteliale nuovi e preesistenti (ad es. polimorfismi a singolo nucleotide in THBD (trombomodulina) e ligando CD40; livelli sierici di angiopoietina-2, nitrati sierici, dimetil-arginina asimmetrica (ADMA), carenza di testosterone, interleuchina-18) e marcatori di disfunzione o danno delle cellule endoteliali (ad es. soppressore della tumorigenicità (ST)-2, interleuchina-18, fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1), CXCL8) e abbiamo stabilito il loro ruolo come marcatori prognostici per la mortalità correlata al trattamento e per una varietà di allo- e CART- complicanze endoteliali specifiche.

L'eterogeneità dell'EC spiega perché i marcatori globali uno per tutti non sono stati trovati all'interno del gruppo di fattori prognostici di origine endoteliale e specifici dell'endotelio. Abbiamo quindi sviluppato l'indice di attivazione e stress endoteliale, EASIX, come marker che rappresenta la risposta dell'organismo alla disfunzione endoteliale. EASIX rappresenta un'interazione dei parametri di laboratorio di base (LDH*creatinina/piastrine) osservati all'insorgenza della più grave complicanza endoteliale dopo alloSCT, ovvero la microangiopatia trombotica associata al trapianto (TAM). EASIX era correlato con marcatori sierici endoteliali come IL18, ANG2 e IGF1 e prevedeva l'esito in una varietà di contesti clinici tra cui COVID-19. Tuttavia, l'esatto rapporto tra EASIX e la biologia delle cellule endoteliali richiede ulteriori chiarimenti. Ipotizziamo che il ridotto spessore del glicocalice endoteliale consentirà interazioni dirette di leucociti e piastrine con cellule endoteliali, con conseguente attivazione cellulare (aumento di LDH), perdita di piastrine dovuta all'attivazione e microembolia e conseguente danno renale.

Pertanto, le principali aree di interesse sono:

• Raccolta completa e intercorrelazione dei parametri endoteliali prima, durante e dopo nuove linee di terapia tra cui microscopia in vivo, cardiografia ECHO, EASIX, peso corporeo, marcatori sierici endoteliali inclusi, ma non limitati a, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, acido ialuronico , Syndecan-1, CXCL9, Leptina, Adiponectina, Testosterone e altri.
• Correlazione di EASIX con lo spessore del glicocalice e il flusso capillare misurato mediante microscopia in vivo del letto capillare.
• Raccolta sistematica di dati clinici sulle complicanze endoteliali note, inclusi, ma non limitati a, sepsi, shock settico, sindrome da attivazione macrofagica, malattia veno-occlusiva/sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS/VOD), microangiopatia trombotica, sindromi da polmonite idiopatica (IPS), sindromi paraneoplastiche, sindrome da attecchimento, infiammazione intestinale persistente, cachessia e altri.
• Raccolta e valutazione sistematica di campioni biologici completi e informazioni da pazienti con neoplasie ematologiche, compresi i dati sui "paesaggi" genomici, trascrittomici, epigenomici e proteomici, nonché l'espressione di antigeni di superficie dei sottotipi di malattie ematologiche, per identificare nuovi parametri endoteliali prognostici e predittivi nonché punti di ingresso per interventi terapeutici mirati che proteggono l'endotelio.
• Analisi di previsione multivariata dei parametri endoteliali sull'esito e sulle complicanze endoteliali.

Le sfide di cui sopra sono idealmente soddisfatte da uno studio di registro con una dimensione della popolazione sufficiente per rispondere a domande pertinenti nelle complicanze correlate alla terapia rara e nelle entità tumorali rare.

L'obiettivo è creare uno studio di registro che copra l'acquisizione sistematica e completa di dati clinici e la banca longitudinale di campioni di siero, cellule del sangue e midollo osseo di pazienti con malattie ematologiche, con particolare attenzione alla microscopia in vivo, EASIX e marcatori endoteliali sierici.

Questa risorsa stimolerà le indagini orientate al paziente sulle relazioni tra parametri endoteliali, clinici e tumorali-biologici nelle neoplasie ematologiche e getterà le basi per nuovi approcci terapeutici di supporto che proteggono il sistema endoteliale in sottoinsiemi poco conosciuti e difficili da trattare.

Come prima analisi prospettica, risponderemo alla domanda se EASIX e i biomarcatori endoteliali sierici sono correlati con lo spessore del glicocalice sublinguale e se questi parametri si combinano per prevedere l'esito dopo la terapia antineoplastica inclusi alloSCT e CART.