Endoteelisolujen toimintahäiriö ja hematologisten kasvainten tulosprojekti (EndoCDO-H)

Toiminnallinen heterogeenisyys on endoteelisolujärjestelmän tunnusmerkki. EC:iden hypoteettinen toiminnallinen määritelmä syöttö-tulostuslaitteiksi korostaa niiden roolia suorina reagoijina erilaisiin haasteisiin, kuten verenpaineeseen, lämpötilaan, pH:hon ja hapenpaineeseen sekä seerumitekijöihin. Kudosperfuusion homeostaasin ylläpitäminen on tärkeä toiminto EC:ille, jotka ovat jatkuvasti alttiina vaihtoehtoisen komplementtireitin, hyytymistekijöiden, sytokiinien, aktivoitujen verihiutaleiden, leukosyyttien ja satunnaisten tartuntaaineiden aiheuttamille ärsykkeille. Koska ne jakautuvat tilaan ja aikaan, tuskin kaksi EC:tä altistuu samalle tulosignaalijoukolle 8. Lisäksi stokastiset tai periytyvät heterogeeniset DNA-metylaatiomallit lisäävät näennäisesti "homogeenisten" kypsien EY-populaatioiden toiminnallista vaihtelua. Siksi EC:iden kudosspesifiset stressivasteet voivat selittää sen, että jopa systeemisen EC-häiriön aikana (esim. kalsineuriinin estäjien, virusten, TBI:n jne. vuoksi), mikroangiopatia kehittyy paikallisesti yksittäisillä potilailla. Tämä toiminnallinen heterogeenisyys on otettava huomioon kaikissa yrityksissä määritellä kliiniset diagnostiset kriteerit endoteelin komplikaatioille hematologisen antineoplastisen hoidon, mukaan lukien alloSCT- ja CART-infuusioiden, jälkeen.

Viime vuosien aikana ryhmämme on kehittänyt käsitteitä "endoteliaalinen haavoittuvuus" ja "endoteelisolujen toimintahäiriö", jotka ovat olemassa ennen alloSCT- ja CART-infuusioita sekä potilaiden, joilla on hematologisia häiriöitä, esim. myelodysplastisia oireyhtymiä, mutta myös COVID-19-potilaita. Olemme määrittäneet ja validoineet uusia ja olemassa olevia endoteelin haavoittuvuusmarkkereita (esim. yhden nukleotidin polymorfismit THBD:ssä (trombomoduliini) ja CD40-ligandissa; angiopoietiini-2:n, seerumin nitraattien, asymmetrisen dimetyyliarginiinin (ADMA), testosteronin puutteen, interleukiini-18:n ja endoteelisolujen toimintahäiriön tai vaurion markkerit (esim. tuumorigeenisyyden suppressori (ST)-2, interleukiini-18, insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF1), CXCL8), ja olemme vahvistaneet niiden roolin hoitoon liittyvän kuolleisuuden ja erilaisissa allo- ja CART-kuolleisuuden prognostisissa markkereissa. spesifiset endoteelin komplikaatiot.

EC:n heterogeenisyys selittää, miksi globaaleja yksi-for-markkereita ei löydetty endoteelistä johdettujen ja endoteelispesifisten prognostisten tekijöiden ryhmästä. Siksi kehitimme endoteelin aktivaatio- ja stressiindeksin, EASIX, markkeriksi, joka edustaa organismin vastetta endoteelin toimintahäiriöön. EASIX edustaa laboratorioperusparametrien (LDH*kreatiniini/verihiutaleet) vuorovaikutusta, joka havaittiin alloSCT:n jälkeisen vakavimman endoteelikomplikaation, eli siirtoon liittyvän tromboottisen mikroangiopatian (TAM) alkaessa. EASIX korreloi endoteeliseerumimarkkerien, kuten IL18, ANG2 ja IGF1, kanssa ja ennustettu tulos useissa kliinisissä olosuhteissa, mukaan lukien COVID-19. EASIXin tarkka suhde endoteelisolubiologiaan vaatii kuitenkin lisäselvityksiä. Oletamme, että pienentynyt endoteelin glykokalyyksin paksuus sallii leukosyyttien ja verihiutaleiden suoran vuorovaikutuksen endoteelisolujen kanssa, mikä johtaa solujen aktivaatioon (lisääntynyt LDH), verihiutaleiden menetykseen aktivaation ja mikroembolian vuoksi ja siitä seuraa munuaisvaurioita.

Tärkeimmät kiinnostuksen kohteet ovat siis:

• Kattava endoteeliparametrien kerääminen ja keskinäinen korrelaatio ennen uusia hoitolinjoja, sen aikana ja sen jälkeen, mukaan lukien in vivo -mikroskooppi, ECHO-kardiografia, EASIX, ruumiinpaino, endoteeliseerumimarkkerit, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, hyaluronaani , Syndecan-1, CXCL9, Leptiini, Adiponektiini, Testosteroni ja muut.
• EASIX:n korrelaatio glykokalyyksin paksuuden ja kapillaarivirtauksen kanssa mitattuna kapillaaripedin in vivo -mikroskopialla.
• Systemaattinen kliinisen tiedon kerääminen tunnetuista endoteelikomplikaatioista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sepsis, septinen sokki, makrofagien aktivaatiooireyhtymä, laskimotukossairaus / sinusoidaalinen obstruktiooireyhtymä (SOS/VOD), tromboottinen mikroangiopatia, idiopaattiset keuhkokuumeoireyhtymät (IPS), paraneoplastiset oireyhtymät, kiinnittymisoireyhtymä, jatkuva suolistotulehdus, kakeksia ja muut.
• Kattavien biologisten näytteiden ja tietojen systemaattinen kerääminen ja arviointi potilailta, joilla on hematologisia kasvaimia, mukaan lukien tiedot genomista, transkriptomista, epigenomista ja proteomista "maisemista" sekä hematologisten sairauden alatyyppien pinta-antigeenien ilmentymisestä uusien prognostisten ja ennustavien endoteeliparametrien tunnistamiseksi sekä sisääntulopisteitä kohdennettuihin terapeuttisiin interventioihin, jotka suojaavat endoteelia.
• Endoteeliparametrien monimuuttuja-ennustusanalyysit lopputuloksesta ja endoteelin komplikaatioista.

Yllämainittuihin haasteisiin vastataan ihanteellisesti rekisteritutkimuksella, jonka populaatiokoko on riittävä vastaamaan oleellisiin kysymyksiin harvinaisissa hoitoon liittyvissä komplikaatioissa ja harvinaisissa syöpäkokonaisuuksissa.

Tavoitteena on perustaa rekisteritutkimus, joka kattaa systemaattisen ja kattavan kliinisen tiedonkeruun sekä hematologisia sairauksia sairastavien potilaiden seerumin, verisolujen ja luuydinnäytteiden pitkittäispankkitoiminnan keskittyen in vivo -mikroskopiaan, EASIXiin ja seerumin endoteelimarkkereihin.

Tämä resurssi innostaa potilaslähtöisiä tutkimuksia endoteeli-, kliinisten ja kasvain-biologisten parametrien välisistä suhteista hematologisissa kasvaimissa ja luo pohjan uusille, tukeville hoitomenetelmille, jotka suojaavat endoteelijärjestelmää huonosti ymmärrettävissä ja vaikeasti hoidettavissa alaryhmissä.

Ensimmäisenä prospektiivisena analyysinä vastaamme kysymykseen, korreloivatko EASIX ja seerumin endoteelin biomarkkerit sublingvaalisen glykokalyyksin paksuuden kanssa, ja jos nämä parametrit yhdessä ennustavat tulosta antineoplastisen hoidon, mukaan lukien alloSCT ja CART, jälkeen.