血液肿瘤的内皮细胞功能障碍和结果项目 (EndoCDO-H)

功能异质性是内皮细胞系统的一个标志。 EC 作为输入输出设备的假设功能定义强调了它们作为对各种挑战（如血压、温度、pH 值和氧压以及血清因子）的直接反应者的作用。 维持组织灌注的稳态是 EC 的一项重要功能，EC 不断暴露于替代补体途径、凝血因子、细胞因子、活化的血小板、白细胞和偶尔的感染因子提供的刺激。 由于它们在空间和时间上的分布，几乎没有两个 EC 会暴露于同一组输入信号 8。 此外，随机或可遗传的异质 DNA 甲基化模式增加了看似“同质”的成熟 EC 群体的功能变异性。 因此，ECs 的组织特异性应激反应可以解释即使在系统性 EC 功能障碍期间（例如 由于钙调神经磷酸酶抑制剂、病毒、TBI 等），微血管病在个体患者中局部发展。 在定义血液抗肿瘤治疗（包括 alloSCT 和 CART 输注）后内皮并发症的临床诊断标准时，必须考虑这种功能异质性。

在过去的几年里，我们小组已经开发了“内皮易损性”和“内皮细胞功能障碍”的概念，这些概念在 alloSCT 和 CART 输注之前以及血液病患者的初步诊断中就已经存在，例如 骨髓增生异常综合征，但也发生在 COVID-19 患者中。 我们已经定义并验证了新颖的和预先存在的内皮脆弱性标记物（例如 THBD（血栓调节蛋白）和 CD40 配体中的单核苷酸多态性； Angiopoietin-2、血清硝酸盐、不对称二甲基精氨酸 (ADMA)、睾酮缺乏、白细胞介素 18 的血清水平，以及内皮细胞功能障碍或损伤的标志物（例如 致瘤性抑制因子 (ST)-2、白细胞介素 18、胰岛素样生长因子 1 (IGF1)、CXCL8)，我们已经确立了它们作为治疗相关死亡率和各种同种异体和 CART- 预后标志物的作用特异性内皮并发症。

EC 的异质性解释了为什么在内皮衍生和内皮特异性预后因素组中未发现全局通用标志物。 因此，我们开发了内皮激活和应激指数 EASIX，作为代表生物体对内皮功能障碍反应的标记。 EASIX 代表在 alloSCT 后最严重的内皮并发症即移植相关血栓性微血管病 (TAM) 发作时观察到的基本实验室参数（LDH * 肌酐/血小板）的相互作用。 EASIX 与 IL18、ANG2 和 IGF1 等内皮血清标志物相关，并可预测包括 COVID-19 在内的各种临床环境中的结果。 然而，EASIX 与内皮细胞生物学的确切关系需要进一步阐明。 我们假设减少的内皮糖萼厚度将允许白细胞和血小板与内皮细胞直接相互作用，导致细胞活化（LDH 增加）、由于活化和微栓塞导致的血小板损失，以及随后的肾脏损伤。

因此，感兴趣的关键领域是：

• 在新的治疗方法之前、期间和之后全面收集内皮参数并相互关联，包括体内显微镜、ECHO 心电图、EASIX、体重、内皮血清标志物，包括但不限于 ST2、ANG2、IL18、IL8、sCD141、透明质酸、Syndecan-1、CXCL9、瘦素、脂联素、睾酮等。
• EASIX 与糖萼厚度和通过毛细管床的体内显微镜测量的毛细管流量的相关性。
• 系统收集已知内皮并发症的临床数据，包括但不限于败血症、败血性休克、巨噬细胞活化综合征、静脉闭塞性疾病/肝窦阻塞综合征 (SOS/VOD)、血栓性微血管病、特发性肺炎综合征 (IPS)、副肿瘤综合征、植入综合征、持续性肠道炎症、恶病质等。
• 系统收集和评估血液肿瘤患者的综合生物标本和信息，包括基因组、转录组、表观基因组和蛋白质组“景观”的数据以及血液疾病亚型表面抗原的表达，以确定新的预后和预测内皮参数以及保护内皮细胞的靶向治疗干预的切入点。
• 内皮参数对结果和内皮并发症的多变量预测分析。

上述挑战最好由具有足够人口规模的注册研究来解决，以回答罕见治疗相关并发症和罕见癌症实体的相关问题。

目的是建立一个注册研究，涵盖系统和全面的临床数据采集，以及血液病患者血清、血细胞和骨髓样本的纵向储存，重点是体内显微镜、EASIX 和血清内皮标记物。

该资源将促进以患者为导向的血液肿瘤内皮、临床和肿瘤生物学参数之间关系的研究，并为在知之甚少和难以治疗的亚群中保护内皮系统的新型支持性治疗方法奠定基础。

作为第一个前瞻性分析，我们将回答 EASIX 和血清内皮生物标志物是否与舌下糖萼厚度相关，以及这些参数是否结合起来预测包括 alloSCT 和 CART 在内的抗肿瘤治疗后的结果。