Endotelcellsdysfunktion och resultatprojekt för hematologiska neoplasmer (EndoCDO-H)

Funktionell heterogenitet är ett kännetecken för endotelcellsystemet. Den hypotetiska funktionella definitionen av ECs som input-output-enheter understryker deras roll som direkt svar på en mängd olika utmaningar som blodtryck, temperatur, pH och syretryck och serumfaktorer. Att upprätthålla homeostas av vävnadsperfusion är en viktig funktion av ECs som kontinuerligt exponeras för stimuli som tillhandahålls av den alternativa komplementvägen, koagulationsfaktorer, cytokiner, aktiverade blodplättar, leukocyter och enstaka smittämnen. På grund av deras fördelning över rum och tid kommer knappast två EC:er att exponeras för samma uppsättning insignaler 8. Dessutom bidrar stokastiska eller ärftliga heterogena DNA-metyleringsmönster till den funktionella variationen hos till synes "homogena" mogna EG-populationer. Därför kan vävnadsspecifika stressreaktioner från ECs förklara att även under systemisk EC-dysfunktion (t. på grund av kalcineurinhämmare, virus, TBI etc.), utvecklas mikroangiopati lokalt hos enskilda patienter. Denna funktionella heterogenitet måste beaktas i alla försök att definiera kliniska diagnostiska kriterier för endotelkomplikationer efter hematologisk antineoplastisk terapi inklusive alloSCT- och CART-infusioner.

Under de senaste åren har vår grupp utvecklat begreppen "endotelial sårbarhet" och "endotelcellsdysfunktion" som redan existerar före alloSCT- och CART-infusioner och vid initial diagnos av patienter med hematologiska störningar, t.ex. myelodysplastiska syndrom, men även hos covid-19-patienter. Vi har definierat och validerat nya och redan existerande endotelial sårbarhetsmarkörer (t.ex. enkelnukleotidpolymorfismer i THBD (trombomodulin) och CD40-ligand; serumnivåer av Angiopoietin-2, serumnitrater, asymmetrisk dimetylarginin (ADMA), testosteronbrist, interleukin-18) och markörer för endotelcellsdysfunktion eller skada (t.ex. suppressor of tumorigenicity (ST)-2, interleukin-18, insulin-like growth factor 1 (IGF1), CXCL8), och vi har etablerat deras roll som prognostiska markörer för behandlingsrelaterad dödlighet och för en mängd olika allo- och CART- specifika endotelkomplikationer.

Heterogeniteten hos EC förklarar varför globala en-för-alla-markörer inte hittades inom gruppen av endotelhärledda och endotelspecifika prognostiska faktorer. Vi utvecklade därför endotelaktiverings- och stressindex, EASIX, som en markör som representerar organismens svar på endoteldysfunktion. EASIX representerar ett samspel mellan de grundläggande laboratorieparametrarna (LDH*kreatinin/trombocyter) som observerats vid uppkomsten av den allvarligaste endotelkomplikationen efter alloSCT, dvs transplantationsassocierad trombotisk mikroangiopati (TAM). EASIX korrelerade med endotelial serummarkörer som IL18, ANG2 och IGF1 och förutspådde utfall i en mängd olika kliniska miljöer inklusive COVID-19. Det exakta förhållandet mellan EASIX och endotelcellsbiologi kräver dock ytterligare klargörande. Vi antar att minskad endotelglykokalyxtjocklek kommer att tillåta direkta interaktioner av leukocyter och blodplättar med endotelceller, vilket resulterar i cellulär aktivering (ökad LDH), förlust av blodplättar på grund av aktivering och mikroemboli, och efterföljande njurskada.

Därför är nyckelområden av intresse:

• Omfattande insamling och interkorrelation av endotelparametrar före, under och efter nya behandlingslinjer inklusive in vivo-mikroskopi, ECHO-kardiografi, EASIX, kroppsvikt, endotelialserummarkörer inklusive, men inte begränsat till, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, Hyaluronan , Syndecan-1, CXCL9, Leptin, Adiponectin, Testosteron och andra.
• Korrelation av EASIX med glykokalyxtjocklek och kapillärflöde mätt med in vivo-mikroskopi av kapillärbädden.
• Systematisk insamling av kliniska data om kända endotelkomplikationer, inklusive, men inte begränsat till, sepsis, septisk chock, makrofagaktiveringssyndrom, veno-ocklusiv sjukdom/sinusoidal obstruktionssyndrom (SOS/VOD), trombotisk mikroangiopati, idiopatisk pneumonisyndrom (IPS), paraneoplastiska syndrom, engraftment-syndrom, ihållande tarminflammation, kakexi och andra.
• Systematisk insamling och utvärdering av omfattande biologiska prover och information från patienter med hematologiska neoplasmer, inklusive data om genomiska, transkriptomiska, epigenomiska och proteomiska "landskap" såväl som uttryck av ytantigener av hematologiska sjukdomssubtyper, för att identifiera nya prognostiska och prediktiva endotelparametrar samt ingångspunkter för riktade terapeutiska ingrepp som skyddar endotelet.
• Multivariabla prediktionsanalyser av endotelparametrar på utfall och endotelkomplikationer.

Ovanstående utmaningar möts helst av en registerstudie med en tillräcklig populationsstorlek för att svara på relevanta frågor i sällsynta terapirelaterade komplikationer och sällsynta cancerenheter.

Syftet är att upprätta en registerstudie som täcker systematisk och omfattande klinisk datainsamling, och longitudinell bankning av serum, blodkroppar och benmärgsprover från patienter med hematologiska sjukdomar, med fokus på in vivo mikroskopi, EASIX och serumendotelmarkörer.

Denna resurs kommer att stimulera patientorienterade undersökningar av relationer mellan endoteliala, kliniska och tumörbiologiska parametrar i hematologiska neoplasmer och lägga grunden för nya, stödjande behandlingsmetoder som skyddar endotelsystemet i dåligt förstådda och svårbehandlade undergrupper.

Som en första prospektiv analys kommer vi att svara på frågan om EASIX och serumendotelbiomarkörer korrelerar med sublingual glykokalyxtjocklek, och om dessa parametrar kombineras för att förutsäga resultatet efter antineoplastisk behandling inklusive alloSCT och CART.