Endotelcelledysfunktion og resultatprojekt for hæmatologiske neoplasmer (EndoCDO-H)

Funktionel heterogenitet er et kendetegn for endotelcellesystemet. Den hypotetiske funktionelle definition af EC'er som input-output-enheder understreger deres rolle som direkte respondere på en række forskellige udfordringer såsom blodtryk, temperatur, pH og ilttryk og serumfaktorer. Opretholdelse af homøostase af vævsperfusion er en vigtig funktion af EC'er, der kontinuerligt udsættes for stimuli leveret af den alternative komplementvej, koagulationsfaktorer, cytokiner, aktiverede blodplader, leukocytter og lejlighedsvis smitsomme stoffer. På grund af deres fordeling over rum og tid vil næppe to EC'er blive udsat for det samme sæt inputsignaler 8. Desuden bidrager stokastiske eller arvelige heterogene DNA-methyleringsmønstre til den funktionelle variabilitet af tilsyneladende "homogene" modne EF-populationer. Derfor kan vævsspecifikke stressreaktioner af ECs forklare, at selv under systemisk EC dysfunktion (f.eks. på grund af calcineurinhæmmere, vira, TBI etc.), udvikles mikroangiopati lokalt hos individuelle patienter. Denne funktionelle heterogenitet skal overvejes i alle forsøg på at definere kliniske diagnostiske kriterier for endotelkomplikationer efter hæmatologisk anti-neoplastisk terapi, herunder alloSCT og CART infusioner.

I løbet af de sidste år har vores gruppe udviklet begreberne "endotelsårbarhed" og "endotelcelledysfunktion", som allerede eksisterer før alloSCT- og CART-infusioner og ved indledende diagnose af patienter med hæmatologiske lidelser, f.eks. myelodysplastiske syndromer, men også hos COVID-19 patienter. Vi har defineret og valideret nye og allerede eksisterende endotelsårbarhedsmarkører (f.eks. enkeltnukleotidpolymorfismer i THBD (thrombomodulin) og CD40-ligand; serumniveauer af Angiopoietin-2, serumnitrater, asymmetrisk dimethyl-arginin (ADMA), testosteronmangel, interleukin-18) og markører for endotelcelledysfunktion eller beskadigelse (f.eks. suppressor af tumorigenicitet (ST)-2, interleukin-18, insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF1), CXCL8), og vi har etableret deres rolle som prognostiske markører for behandlingsrelateret dødelighed og for en række allo- og CART- specifikke endotelkomplikationer.

Heterogeniteten af ​​EC forklarer, hvorfor globale en-for-alle-markører ikke blev fundet inden for gruppen af ​​endotel-afledte og endotelspecifikke prognostiske faktorer. Vi udviklede derfor endotelaktiverings- og stressindekset, EASIX, som en markør, der repræsenterer organismens respons på endoteldysfunktion. EASIX repræsenterer et samspil mellem de grundlæggende laboratorieparametre (LDH*kreatinin/blodplader) observeret ved indtræden af ​​den mest alvorlige endotelkomplikation efter alloSCT, dvs. transplantationsassocieret trombotisk mikroangiopati (TAM). EASIX korrelerede med endotelserummarkører såsom IL18, ANG2 og IGF1 og forudsagte udfald i en række kliniske indstillinger, herunder COVID-19. Det nøjagtige forhold mellem EASIX og endotelcellebiologi kræver imidlertid yderligere afklaring. Vi antager, at reduceret endothelial glycocalyx-tykkelse vil tillade direkte interaktioner af leukocytter og blodplader med endotelceller, hvilket resulterer i cellulær aktivering (øget LDH), tab af blodplader på grund af aktivering og mikroemboli og deraf følgende nyreskade.

Derfor er de vigtigste interesseområder:

• Omfattende indsamling og interkorrelation af endotelparametre før, under og efter nye behandlingslinjer inklusive in vivo mikroskopi, ECHO kardiografi, EASIX, kropsvægt, endotelserummarkører inklusive, men ikke begrænset til, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, Hyaluronan , Syndecan-1, CXCL9, Leptin, Adiponectin, Testosteron og andre.
• Korrelation af EASIX med glycocalyx-tykkelse og kapillærstrøm målt ved in vivo-mikroskopi af kapillærlejet.
• Systematisk indsamling af kliniske data om kendte endotelkomplikationer, herunder, men ikke begrænset til, sepsis, septisk shock, makrofagaktiveringssyndrom, veno-okklusiv sygdom/sinusformet obstruktionssyndrom (SOS/VOD), trombotisk mikroangiopati, idiopatisk pneumonisyndrom (IPS), paraneoplastiske syndromer, engraftment-syndrom, vedvarende tarmbetændelse, kakeksi og andre.
• Systematisk indsamling og evaluering af omfattende biologiske prøver og information fra patienter med hæmatologiske neoplasmer, herunder data om de genomiske, transkriptomiske, epigenomiske og proteomiske "landskaber" samt ekspression af overfladeantigener af hæmatologiske sygdomsundertyper, for at identificere nye prognostiske og forudsigelige endotelparametre samt indgangspunkter for målrettede terapeutiske indgreb, der beskytter endotelet.
• Multivariable forudsigelsesanalyser af endotelparametre på udfald og endotelkomplikationer.

Ovenstående udfordringer imødekommes ideelt set af et registerstudie med en tilstrækkelig populationsstørrelse til at besvare relevante spørgsmål i sjældne terapirelaterede komplikationer og sjældne cancerenheder.

Målet er at etablere et registerstudie, der dækker systematisk og omfattende klinisk dataindsamling og longitudinelle banking af serum, blodceller og knoglemarvsprøver fra patienter med hæmatologiske sygdomme, med fokus på in vivo mikroskopi, EASIX og serumendotelmarkører.

Denne ressource vil anspore patientorienterede undersøgelser af forhold mellem endoteliale, kliniske og tumorbiologiske parametre i hæmatologiske neoplasmer og lægge grundlaget for nye, understøttende behandlingstilgange, der beskytter endotelsystemet i dårligt forståede og vanskelige at behandle undergrupper.

Som en første prospektiv analyse vil vi besvare spørgsmålet, om EASIX og serumendotelbiomarkører korrelerer med sublingual glycocalyx-tykkelse, og om disse parametre kombineres for at forudsige resultatet efter anti-neoplastisk terapi inklusive alloSCT og CART.