Proyecto de resultados y disfunción de células endoteliales para neoplasias hematológicas (EndoCDO-H)

La heterogeneidad funcional es un sello distintivo del sistema de células endoteliales. La definición funcional hipotética de los EC como dispositivos de entrada y salida enfatiza su papel como respondedores directos a una variedad de desafíos como la presión arterial, la temperatura, el pH y la presión de oxígeno, y los factores séricos. El mantenimiento de la homeostasis de la perfusión tisular es una función importante de las EC que están continuamente expuestas a estímulos proporcionados por la vía alternativa del complemento, factores de coagulación, citoquinas, plaquetas activadas, leucocitos y agentes infecciosos ocasionales. Debido a su distribución en el espacio y el tiempo, difícilmente dos EC estarán expuestos al mismo conjunto de señales de entrada 8. Además, los patrones de metilación del ADN heterogéneos estocásticos o heredables se suman a la variabilidad funcional de las poblaciones de EC maduras aparentemente "homogéneas". Por lo tanto, las respuestas de estrés específicas de tejido de las CE pueden explicar que incluso durante la disfunción sistémica de las CE (p. debido a inhibidores de la calcineurina, virus, TBI, etc.), la microangiopatía se desarrolla localmente en pacientes individuales. Esta heterogeneidad funcional debe tenerse en cuenta en todos los intentos de definir los criterios de diagnóstico clínico para las complicaciones endoteliales después de la terapia antineoplásica hematológica, incluidas las infusiones de alloSCT y CART.

En los últimos años, nuestro grupo ha desarrollado los conceptos de "vulnerabilidad endotelial" y "disfunción de las células endoteliales" que preexisten antes de las infusiones de alloSCT y CART y en el diagnóstico inicial de pacientes con trastornos hematológicos, p. síndromes mielodisplásicos, pero también en pacientes con COVID-19. Hemos definido y validado marcadores de vulnerabilidad endotelial nuevos y preexistentes (p. polimorfismos de un solo nucleótido en THBD (trombomodulina) y ligando CD40; niveles séricos de angiopoyetina-2, nitratos séricos, dimetilarginina asimétrica (ADMA), deficiencia de testosterona, interleucina-18) y marcadores de disfunción o daño de las células endoteliales (p. supresor de tumorigenicidad (ST)-2, interleucina-18, factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), CXCL8), y hemos establecido su papel como marcadores pronósticos para la mortalidad relacionada con el tratamiento y para una variedad de alo- y CART- Complicaciones endoteliales específicas.

La heterogeneidad de la CE explica por qué no se encontraron marcadores globales uno para todos dentro del grupo de factores pronósticos derivados del endotelio y específicos del endotelio. Por ello, desarrollamos el índice de activación y estrés endotelial, EASIX, como un marcador que representa la respuesta del organismo a la disfunción endotelial. EASIX representa una interacción de los parámetros de laboratorio básicos (LDH*creatinina/plaquetas) observados al inicio de la complicación endotelial más grave después del aloSCT, es decir, la microangiopatía trombótica asociada al trasplante (TAM). EASIX se correlacionó con marcadores séricos endoteliales como IL18, ANG2 e IGF1 y predijo el resultado en una variedad de entornos clínicos, incluido COVID-19. Sin embargo, la relación exacta de EASIX con la biología de las células endoteliales requiere mayor aclaración. Nuestra hipótesis es que la reducción del grosor del glucocáliz endotelial permitirá interacciones directas de los leucocitos y las plaquetas con las células endoteliales, lo que dará como resultado la activación celular (aumento de la LDH), la pérdida de plaquetas debido a la activación y la microembolia, y el consiguiente daño renal.

Por lo tanto, las áreas clave de interés son:

• Recopilación completa e intercorrelación de parámetros endoteliales antes, durante y después de nuevas líneas de terapia, que incluyen microscopía in vivo, cardiografía ECHO, EASIX, peso corporal, marcadores séricos endoteliales que incluyen, entre otros, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, hialuronano , Syndecan-1, CXCL9, Leptina, Adiponectina, Testosterona y otros.
• Correlación de EASIX con el grosor del glucocáliz y el flujo capilar medido por microscopía in vivo del lecho capilar.
• Recopilación sistemática de datos clínicos sobre complicaciones endoteliales conocidas, incluidas, entre otras, sepsis, shock séptico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad venooclusiva/síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS/VOD), microangiopatía trombótica, síndromes de neumonía idiopática (IPS), síndromes paraneoplásicos, síndrome de injerto, inflamación intestinal persistente, caquexia y otros.
• Recopilación y evaluación sistemáticas de especímenes biológicos completos e información de pacientes con neoplasias hematológicas, incluidos datos sobre los "paisajes" genómicos, transcriptómicos, epigenómicos y proteómicos, así como la expresión de antígenos de superficie de subtipos de enfermedades hematológicas, para identificar nuevos parámetros endoteliales pronósticos y predictivos así como puntos de entrada para intervenciones terapéuticas dirigidas que protegen el endotelio.
• Análisis de predicción multivariable de parámetros endoteliales sobre resultados y complicaciones endoteliales.

Idealmente, los desafíos anteriores se resuelven mediante un estudio de registro con un tamaño de población suficiente para responder preguntas relevantes sobre complicaciones raras relacionadas con la terapia y entidades raras de cáncer.

El objetivo es establecer un estudio de registro que cubra la adquisición de datos clínicos sistemáticos y completos, y el banco longitudinal de muestras de suero, células sanguíneas y médula ósea de pacientes con enfermedades hematológicas, con especial atención a la microscopía in vivo, EASIX y marcadores endoteliales séricos.

Este recurso estimulará las investigaciones orientadas al paciente sobre las relaciones entre los parámetros endoteliales, clínicos y biológicos del tumor en las neoplasias hematológicas y sentará las bases para nuevos enfoques de tratamiento de apoyo que protegen el sistema endotelial en subconjuntos poco conocidos y difíciles de tratar.

Como primer análisis prospectivo, responderemos a la pregunta de si EASIX y los biomarcadores endoteliales séricos se correlacionan con el grosor del glucocáliz sublingual, y si estos parámetros se combinan para predecir el resultado después de la terapia antineoplásica, incluidos alloSCT y CART.