血液腫瘍の内皮細胞機能障害と結果プロジェクト (EndoCDO-H)

機能的不均一性は、内皮細胞系の特徴です。 入出力デバイスとしての EC の仮想的な機能的定義は、血圧、温度、pH と酸素圧、および血清因子などのさまざまな課題に対する直接応答者としての役割を強調しています。 組織灌流の恒常性を維持することは、代替補体経路、凝固因子、サイトカイン、活性化血小板、白血球、および時折の感染因子によって提供される刺激に継続的にさらされる EC の重要な機能です。 空間と時間の分散により、2 つの EC が同じ入力信号セットにさらされることはほとんどありません 8。 さらに、確率論的または遺伝性の異種 DNA メチル化パターンは、一見「均質な」成熟 EC 集団の機能的変動性に追加されます。 したがって、EC の組織特異的なストレス応答は、全身の EC 機能障害の間であってもそれを説明できます (例: カルシニューリン阻害剤、ウイルス、外傷性脳損傷などにより、個々の患者で局所的に微小血管障害が発生します。 この機能的不均一性は、alloSCT および CART 注入を含む血液学的抗腫瘍療法後の内皮合併症の臨床診断基準を定義するすべての試みにおいて考慮されなければなりません。

過去数年間、私たちのグループは、alloSCT および CART 注入の前、および血液疾患患者の初期診断時に存在する「内皮脆弱性」および「内皮細胞機能不全」の概念を開発しました。 骨髄異形成症候群だけでなく、COVID-19 患者にも。 新規および既存の内皮脆弱性マーカーを定義および検証しました (例: THBD (トロンボモジュリン) および CD40 リガンドの一塩基多型。アンジオポエチン-2、血清硝酸塩、非対称ジメチルアルギニン（ADMA）、テストステロン欠乏症、インターロイキン-18の血清レベル、および内皮細胞の機能障害または損傷のマーカー（例： サプレッサーオブ腫瘍原性 (ST)-2、インターロイキン-18、インスリン様成長因子 1 (IGF1)、CXCL8) であり、治療関連死亡率およびさまざまな同種および CART の予後マーカーとしての役割を確立しました。特定の内皮合併症。

EC の不均一性は、内皮由来および内皮特異的予後因子のグループ内でグローバルな 1 対 1 のマーカーが見つからなかった理由を説明しています。 したがって、我々は、内皮機能障害に対する生物の反応を表すマーカーとして、内皮活性化およびストレス指数、EASIXを開発しました。 EASIX は、alloSCT 後の最も重度の内皮合併症、すなわち移植関連血栓性微小血管症 (TAM) の発症時に観察される基本的な検査パラメータ (LDH*クレアチニン/血小板) の相互作用を表します。 EASIX は、IL18、ANG2、IGF1 などの内皮血清マーカーと相関し、COVID-19 を含むさまざまな臨床設定で転帰を予測しました。 ただし、EASIX と内皮細胞生物学との正確な関係については、さらに明確にする必要があります。 内皮グリコカリックスの厚さが減少すると、白血球および血小板と内皮細胞との直接的な相互作用が可能になり、細胞の活性化（LDHの増加）、活性化と微小塞栓症による血小板の損失、およびその後の腎臓の損傷が生じると仮定しています。

したがって、重要な関心領域は次のとおりです。

• インビボ顕微鏡、ECHO心電図検査、EASIX、体重、ST2、ANG2、IL18、IL8、sCD141、ヒアルロン酸を含むがこれらに限定されない内皮血清マーカーを含む、新しい治療ラインの前、治療中、治療後の内皮パラメーターの包括的な収集と相互相関、Syndecan-1、CXCL9、レプチン、アディポネクチン、テストステロンなど。
• EASIX とグリコカリックスの厚さおよび毛細血管床の in vivo 顕微鏡検査によって測定された毛細血管の流れとの相関。
• 敗血症、敗血症性ショック、マクロファージ活性化症候群、静脈閉塞性疾患/類洞閉塞症候群 (SOS/VOD)、血栓性微小血管症、特発性肺炎症候群 (IPS)、腫瘍随伴症候群、生着症候群、持続性腸炎、悪液質など。
• ゲノム、トランスクリプトーム、エピゲノム、プロテオミクスの「ランドスケープ」に関するデータ、および血液疾患サブタイプの表面抗原の発現に関するデータを含む、血液腫瘍患者からの包括的な生物学的標本および情報の体系的な収集と評価により、新規の予後および予測内皮パラメーターを特定します。内皮を保護する標的治療介入のエントリーポイントと同様に。
• 結果および内皮合併症に関する内皮パラメータの多変量予測分析。

上記の課題は、まれな治療関連の合併症およびまれながんの実体に関連する質問に答えるのに十分な人口規模の登録研究によって理想的に満たされます。

その目的は、生体内顕微鏡法、EASIX、および血清内皮マーカーに焦点を当てた、体系的かつ包括的な臨床データの取得、および血液疾患患者の血清、血球、および骨髄サンプルの縦断的保管をカバーするレジストリ研究を設定することです。

このリソースは、血液腫瘍における内皮、臨床、および腫瘍生物学的パラメーター間の関係に関する患者志向の調査を促進し、理解が不十分で治療が困難なサブセットで内皮系を保護する新規の支持療法アプローチの基礎を築きます。

最初の前向き分析として、EASIX と血清内皮バイオマーカーが舌下糖衣の厚さと相関するかどうか、およびこれらのパラメーターを組み合わせて alloSCT と CART を含む抗腫瘍療法後の結果を予測するかどうかという質問に答えます。