Endotelcelledysfunksjon og resultatprosjekt for hematologiske neoplasmer (EndoCDO-H)

Funksjonell heterogenitet er et kjennetegn på endotelcellesystemet. Den hypotetiske funksjonelle definisjonen av EC-er som input-output-enheter understreker deres rolle som direkte respondere på en rekke utfordringer som blodtrykk, temperatur, pH og oksygentrykk, og serumfaktorer. Å opprettholde homeostase av vevsperfusjon er en viktig funksjon av EC-er som kontinuerlig blir utsatt for stimuli fra den alternative komplementveien, koagulasjonsfaktorer, cytokiner, aktiverte blodplater, leukocytter og sporadiske smittestoffer. På grunn av deres fordeling over rom og tid, vil knapt to EC-er bli utsatt for det samme settet med inngangssignaler 8. Dessuten bidrar stokastiske eller arvelige heterogene DNA-metyleringsmønstre til den funksjonelle variasjonen til tilsynelatende "homogene" modne EC-populasjoner. Derfor kan vevsspesifikke stressresponser av EC-er forklare at selv under systemisk EC-dysfunksjon (f. på grunn av kalsineurinhemmere, virus, TBI etc.), utvikles mikroangiopati lokalt hos individuelle pasienter. Denne funksjonelle heterogeniteten må vurderes i alle forsøk på å definere kliniske diagnostiske kriterier for endotelkomplikasjoner etter hematologisk anti-neoplastisk terapi inkludert alloSCT og CART infusjoner.

I løpet av de siste årene har vår gruppe utviklet konseptene "endotelial sårbarhet" og "endotelcelledysfunksjon" som allerede eksisterer før alloSCT og CART infusjoner og ved første diagnose av pasienter med hematologiske lidelser, f.eks. myelodysplastiske syndromer, men også hos COVID-19-pasienter. Vi har definert og validert nye og allerede eksisterende endotelsårbarhetsmarkører (f. enkeltnukleotidpolymorfismer i THBD (trombomodulin) og CD40-ligand; serumnivåer av Angiopoietin-2, serumnitrater, asymmetrisk dimetyl-arginin (ADMA), testosteronmangel, interleukin-18) og markører for endotelcelledysfunksjon eller -skade (f. suppressor av tumorigenicitet (ST)-2, interleukin-18, insulin-like growth factor 1 (IGF1), CXCL8), og vi har etablert deres rolle som prognostiske markører for behandlingsrelatert dødelighet og for en rekke allo- og CART- spesifikke endotelkomplikasjoner.

Heterogeniteten til EC forklarer hvorfor globale en-for-alle-markører ikke ble funnet innenfor gruppen av endotelavledede og endotelspesifikke prognostiske faktorer. Vi utviklet derfor endotelaktiverings- og stressindeksen, EASIX, som en markør som representerer organismens respons på endoteldysfunksjon. EASIX representerer et samspill mellom de grunnleggende laboratorieparametrene (LDH*kreatinin/blodplater) observert ved utbruddet av den mest alvorlige endotelkomplikasjonen etter alloSCT, dvs. transplantasjonsassosiert trombotisk mikroangiopati (TAM). EASIX korrelerte med endotelial serummarkører som IL18, ANG2 og IGF1 og spådde utfall i en rekke kliniske omgivelser, inkludert COVID-19. Det nøyaktige forholdet mellom EASIX og endotelcellebiologi krever imidlertid ytterligere avklaring. Vi antar at redusert endotelglykokalyx-tykkelse vil tillate direkte interaksjoner mellom leukocytter og blodplater med endotelceller, noe som resulterer i cellulær aktivering (økt LDH), tap av blodplater på grunn av aktivering og mikroemboli, og påfølgende nyreskade.

Derfor er sentrale interesseområder:

• Omfattende innsamling og interkorrelasjon av endotelparametere før, under og etter nye behandlingslinjer inkludert in vivo mikroskopi, ECHO kardiografi, EASIX, kroppsvekt, endotelial serummarkører inkludert, men ikke begrenset til, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, Hyaluronan , Syndecan-1, CXCL9, Leptin, Adiponectin, Testosteron og andre.
• Korrelasjon av EASIX med glykokalykstykkelse og kapillærstrøm målt ved in vivo mikroskopi av kapillærsjiktet.
• Systematisk innsamling av kliniske data om kjente endotelkomplikasjoner, inkludert, men ikke begrenset til, sepsis, septisk sjokk, makrofagaktiveringssyndrom, veno-okklusiv sykdom/sinusoidal obstruksjonssyndrom (SOS/VOD), trombotisk mikroangiopati, idiopatisk pneumonisyndrom (IPS), paraneoplastiske syndromer, engraftment-syndrom, vedvarende tarmbetennelse, kakeksi og andre.
• Systematisk innsamling og evaluering av omfattende biologiske prøver og informasjon fra pasienter med hematologiske neoplasmer, inkludert data om de genomiske, transkriptomiske, epigenomiske og proteomiske "landskapene" så vel som uttrykk for overflateantigener av hematologiske sykdomssubtyper, for å identifisere nye prognostiske og prediktive endotelparametere samt inngangspunkter for målrettede terapeutiske intervensjoner som beskytter endotelet.
• Multivariable prediksjonsanalyser av endotelparametere på utfall og endotelkomplikasjoner.

Utfordringene ovenfor møtes ideelt sett av en registerstudie med tilstrekkelig populasjonsstørrelse til å svare på relevante spørsmål ved sjeldne terapirelaterte komplikasjoner og sjeldne kreftenheter.

Målet er å sette opp en registerstudie som dekker systematisk og omfattende klinisk datainnsamling, og longitudinell banking av serum, blodceller og benmargsprøver fra pasienter med hematologiske sykdommer, med fokus på in vivo mikroskopi, EASIX, og serumendotelmarkører.

Denne ressursen vil stimulere til pasientorienterte undersøkelser av forhold mellom endoteliale, kliniske og tumorbiologiske parametere i hematologiske neoplasmer og legge grunnlaget for nye, støttende behandlingstilnærminger som beskytter endotelsystemet i dårlig forstått og vanskelig å behandle undergrupper.

Som en første prospektiv analyse vil vi svare på spørsmålet om EASIX og serumendotelbiomarkører korrelerer med sublingual glykokalyxtykkelse, og om disse parameterne kombineres for å forutsi utfall etter antineoplastisk terapi inkludert alloSCT og CART.