Das Endothelial Cell Dysfunction and Outcome Project for Hematological Neoplasms (EndoCDO-H)

Funktionelle Heterogenität ist ein Kennzeichen des Endothelzellsystems. Die hypothetische funktionale Definition von ECs als Input-Output-Geräte betont ihre Rolle als direkte Responder auf eine Vielzahl von Herausforderungen wie Blutdruck, Temperatur, pH- und Sauerstoffdruck sowie Serumfaktoren. Die Aufrechterhaltung der Homöostase der Gewebedurchblutung ist eine wichtige Funktion von ECs, die kontinuierlich Stimuli ausgesetzt sind, die durch den alternativen Komplementweg, Gerinnungsfaktoren, Zytokine, aktivierte Blutplättchen, Leukozyten und gelegentlich infektiöse Agenzien bereitgestellt werden. Aufgrund ihrer räumlichen und zeitlichen Verteilung werden kaum zwei ECs dem gleichen Satz von Eingangssignalen ausgesetzt 8. Darüber hinaus tragen stochastische oder vererbbare heterogene DNA-Methylierungsmuster zur funktionellen Variabilität scheinbar "homogener" reifer EC-Populationen bei. Daher können gewebespezifische Stressreaktionen von ECs erklären, dass selbst während einer systemischen EC-Dysfunktion (z. B. durch Calcineurin-Inhibitoren, Viren, TBI etc.), entwickelt sich bei einzelnen Patienten lokal eine Mikroangiopathie. Diese funktionelle Heterogenität muss bei allen Versuchen berücksichtigt werden, klinische diagnostische Kriterien für endotheliale Komplikationen nach hämatologischer antineoplastischer Therapie einschließlich alloSCT- und CART-Infusionen zu definieren.

In den letzten Jahren hat unsere Gruppe die Konzepte der „endothelialen Vulnerabilität“ und der „endothelialen Zelldysfunktion“ entwickelt, die vor alloSCT- und CART-Infusionen und bei der Erstdiagnose von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, z. myelodysplastischen Syndromen, aber auch bei COVID-19-Patienten. Wir haben neue und bereits bestehende endotheliale Vulnerabilitätsmarker definiert und validiert (z. Einzelnukleotid-Polymorphismen in THBD (Thrombomodulin) und CD40-Ligand; Serumspiegel von Angiopoietin-2, Serumnitraten, asymmetrischem Dimethyl-Arginin (ADMA), Testosteronmangel, Interleukin-18) und Markern für Endothelzellfunktionsstörung oder -schädigung (z. Suppressor of tumorigenity (ST)-2, Interleukin-18, insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF1), CXCL8), und wir haben ihre Rolle als prognostische Marker für die behandlungsbedingte Mortalität und für eine Vielzahl von Allo- und CART- spezifische endotheliale Komplikationen.

Die Heterogenität der EC erklärt, warum in der Gruppe der vom Endothel stammenden und endothelialspezifischen Prognosefaktoren keine globalen One-for-all-Marker gefunden wurden. Wir haben daher den Endothelial Activation and Stress Index, EASIX, als Marker entwickelt, der die Reaktion des Organismus auf eine endotheliale Dysfunktion darstellt. EASIX stellt ein Zusammenspiel der grundlegenden Laborparameter (LDH*Kreatinin/Thrombozyten) dar, die zu Beginn der schwersten endothelialen Komplikation nach alloSCT, d. h. der transplantationsassoziierten thrombotischen Mikroangiopathie (TAM), beobachtet wurden. EASIX korrelierte mit endothelialen Serummarkern wie IL18, ANG2 und IGF1 und prognostizierten Ergebnissen in einer Vielzahl von klinischen Umgebungen, einschließlich COVID-19. Die genaue Beziehung von EASIX zur Endothelzellbiologie bedarf jedoch weiterer Klärung. Wir nehmen an, dass eine reduzierte Dicke der endothelialen Glykokalyx direkte Wechselwirkungen von Leukozyten und Blutplättchen mit Endothelzellen ermöglicht, was zu einer zellulären Aktivierung (erhöhtem LDH), einem Verlust von Blutplättchen aufgrund von Aktivierung und Mikroembolie und daraus resultierender Nierenschädigung führt.

Daher sind die wichtigsten Interessensgebiete:

• Umfassende Erfassung und Korrelation von Endothelparametern vor, während und nach neuen Therapielinien, einschließlich In-vivo-Mikroskopie, ECHO-Kardiographie, EASIX, Körpergewicht, Endothel-Serummarker, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, Hyaluronan , Syndecan-1, CXCL9, Leptin, Adiponectin, Testosteron und andere.
• Korrelation von EASIX mit Glykokalyxdicke und Kapillarfluss, gemessen durch In-vivo-Mikroskopie des Kapillarbetts.
• Systematische Sammlung klinischer Daten zu bekannten endothelialen Komplikationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sepsis, septischer Schock, Makrophagenaktivierungssyndrom, venöse Verschlusskrankheit / sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS/VOD), thrombotische Mikroangiopathie, idiopathische Pneumonie-Syndrome (IPS), paraneoplastische Syndrome, Engraftment-Syndrom, anhaltende Darmentzündung, Kachexie und andere.
• Systematische Sammlung und Auswertung umfassender biologischer Proben und Informationen von Patienten mit hämatologischen Neoplasien, einschließlich Daten über die genomischen, transkriptomischen, epigenomischen und proteomischen "Landschaften" sowie die Expression von Oberflächenantigenen hämatologischer Krankheitssubtypen, um neue prognostische und prädiktive endotheliale Parameter zu identifizieren sowie Ansatzpunkte für gezielte therapeutische Interventionen, die das Endothel schützen.
• Multivariable Vorhersageanalysen endothelialer Parameter zu Outcome und endothelialen Komplikationen.

Die oben genannten Herausforderungen werden idealerweise durch eine Registerstudie mit einer ausreichenden Populationsgröße erfüllt, um relevante Fragen zu seltenen therapieassoziierten Komplikationen und seltenen Krebsentitäten zu beantworten.

Ziel ist es, eine Registerstudie einzurichten, die eine systematische und umfassende klinische Datenerfassung und Längsbanking von Serum-, Blutzellen- und Knochenmarkproben von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen umfasst, mit Fokus auf In-vivo-Mikroskopie, EASIX und Serum-Endothelialmarkern.

Diese Ressource wird patientenorientierte Untersuchungen der Beziehungen zwischen endothelialen, klinischen und tumorbiologischen Parametern in hämatologischen Neoplasmen vorantreiben und die Grundlage für neue, unterstützende Behandlungsansätze zum Schutz des Endothelsystems in schlecht verstandenen und schwer zu behandelnden Untergruppen legen.

Als erste prospektive Analyse werden wir die Frage beantworten, ob EASIX und Serum-Endothel-Biomarker mit der Dicke der sublingualen Glykokalyx korrelieren und ob diese Parameter zusammen das Ergebnis nach antineoplastischer Therapie einschließlich alloSCT und CART vorhersagen.