Het endotheelceldysfunctie- en uitkomstproject voor hematologische neoplasmata (EndoCDO-H)

Functionele heterogeniteit is een kenmerk van het endotheelcelsysteem. De hypothetische functionele definitie van EC's als invoer-uitvoerapparaten benadrukt hun rol als directe responders op een verscheidenheid aan uitdagingen, zoals bloeddruk, temperatuur, pH en zuurstofdruk, en serumfactoren. Het handhaven van homeostase van weefselperfusie is een belangrijke functie van EC's die continu worden blootgesteld aan stimuli die worden geleverd door de alternatieve complementroute, stollingsfactoren, cytokines, geactiveerde bloedplaatjes, leukocyten en incidentele infectieuze agentia. Door hun verdeling over ruimte en tijd zullen nauwelijks twee EC's worden blootgesteld aan dezelfde set ingangssignalen 8. Bovendien dragen stochastische of overerfbare heterogene DNA-methylatiepatronen bij aan de functionele variabiliteit van ogenschijnlijk "homogene" volwassen EC-populaties. Daarom kunnen weefselspecifieke stressreacties van EC's verklaren dat zelfs tijdens systemische EC-disfunctie (bijv. als gevolg van calcineurineremmers, virussen, TBI enz.), ontwikkelt zich lokaal microangiopathie bij individuele patiënten. Met deze functionele heterogeniteit moet rekening worden gehouden bij alle pogingen om klinische diagnostische criteria te definiëren voor endotheliale complicaties na hematologische antineoplastische therapie, waaronder alloSCT- en CART-infusies.

In de afgelopen jaren heeft onze groep de concepten "endotheliale kwetsbaarheid" en "endotheliale celdisfunctie" ontwikkeld die al bestaan ​​vóór alloSCT- en CART-infusies en bij de eerste diagnose van patiënten met hematologische aandoeningen, b.v. myelodysplastische syndromen, maar ook bij COVID-19-patiënten. We hebben nieuwe en reeds bestaande markers voor endotheliale kwetsbaarheid gedefinieerd en gevalideerd (bijv. enkele nucleotide polymorfismen in THBD (trombomoduline) en CD40 Ligand; serumspiegels van angiopoëtine-2, serumnitraten, asymmetrische dimethyl-arginine (ADMA), testosterondeficiëntie, interleukine-18) en markers van endotheelceldysfunctie of -beschadiging (bijv. onderdrukker van tumorigeniciteit (ST)-2, interleukine-18, insulineachtige groeifactor 1 (IGF1), CXCL8), en we hebben hun rol vastgesteld als prognostische markers voor aan behandeling gerelateerde mortaliteit en voor een verscheidenheid aan allo- en CART- specifieke endotheliale complicaties.

De heterogeniteit van EC verklaart waarom globale one-for-all-markers niet werden gevonden binnen de groep van endotheel-afgeleide en endotheel-specifieke prognostische factoren. Daarom hebben we de Endotheliale activerings- en stressindex, EASIX, ontwikkeld als een marker die de reactie van het organisme op endotheliale disfunctie weergeeft. EASIX vertegenwoordigt een samenspel van de fundamentele laboratoriumparameters (LDH*creatinine/bloedplaatjes) waargenomen bij het begin van de ernstigste endotheliale complicatie na alloSCT, d.w.z. transplantatie-geassocieerde trombotische microangiopathie (TAM). EASIX correleerde met endotheliale serummarkers zoals IL18, ANG2 en IGF1 en voorspelde uitkomst in verschillende klinische omgevingen, waaronder COVID-19. De exacte relatie van EASIX met endotheelcelbiologie vereist echter verdere verduidelijking. We veronderstellen dat een verminderde dikte van de endotheliale glycocalyx directe interacties van leukocyten en bloedplaatjes met endotheelcellen mogelijk maakt, resulterend in cellulaire activering (verhoogde LDH), verlies van bloedplaatjes als gevolg van activering en micro-embolie, en daaruit voortvloeiende nierbeschadiging.

Belangrijke aandachtsgebieden zijn dus:

• Uitgebreide verzameling en intercorrelatie van endotheliale parameters voor, tijdens en na nieuwe therapielijnen, waaronder in vivo microscopie, ECHO-cardiografie, EASIX, lichaamsgewicht, endotheliale serummarkers inclusief, maar niet beperkt tot, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, hyaluronan , Syndecan-1, CXCL9, Leptine, Adiponectine, Testosteron en anderen.
• Correlatie van EASIX met glycocalyxdikte en capillaire stroming gemeten met in vivo microscopie van het capillaire bed.
• Systematische verzameling van klinische gegevens over bekende endotheliale complicaties, waaronder, maar niet beperkt tot, sepsis, septische shock, macrofaagactiveringssyndroom, veno-occlusieve ziekte / sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS/VOD), trombotische microangiopathie, idiopathische pneumonie-syndromen (IPS), paraneoplastische syndromen, engraftment-syndroom, aanhoudende darmontsteking, cachexie en andere.
• Systematische verzameling en evaluatie van uitgebreide biologische monsters en informatie van patiënten met hematologische neoplasmata, inclusief gegevens over de genomische, transcriptomische, epigenomische en proteomische "landschappen", evenals expressie van oppervlakte-antigenen van hematologische subtypes, om nieuwe prognostische en voorspellende endotheliale parameters te identificeren evenals toegangspunten voor gerichte therapeutische interventies die het endotheel beschermen.
• Multivariabele voorspellingsanalyses van endotheliale parameters op uitkomst en endotheliale complicaties.

De bovenstaande uitdagingen worden idealiter beantwoord door een registerstudie met voldoende populatieomvang om relevante vragen over zeldzame therapiegerelateerde complicaties en zeldzame kankerentiteiten te beantwoorden.

Het doel is om een ​​registerstudie op te zetten die systematische en uitgebreide klinische data-acquisitie omvat, en longitudinaal opslaan van serum-, bloedcellen- en beenmergmonsters van patiënten met hematologische aandoeningen, met focus op in vivo microscopie, EASIX en serum-endotheliale markers.

Dit hulpmiddel zal patiëntgericht onderzoek stimuleren naar relaties tussen endotheliale, klinische en tumorbiologische parameters in hematologische neoplasmata en de basis leggen voor nieuwe, ondersteunende behandelingsbenaderingen die het endotheliale systeem beschermen in slecht begrepen en moeilijk te behandelen subgroepen.

Als eerste prospectieve analyse zullen we de vraag beantwoorden of EASIX en serum-endotheliale biomarkers correleren met sublinguale glycocalyxdikte, en of deze parameters samen de uitkomst voorspellen na antineoplastische therapie inclusief alloSCT en CART.