Проект эндотелиальной клеточной дисфункции и исходов для гематологических новообразований (EndoCDO-H)

Функциональная гетерогенность является отличительной чертой эндотелиальной клеточной системы. Гипотетическое функциональное определение ЭК как устройств ввода-вывода подчеркивает их роль как непосредственных ответчиков на различные проблемы, такие как кровяное давление, температура, рН и давление кислорода, а также сывороточные факторы. Поддержание гомеостаза тканевой перфузии является важной функцией ЭК, которые постоянно подвергаются воздействию стимулов, обеспечиваемых альтернативным путем комплемента, факторами свертывания крови, цитокинами, активированными тромбоцитами, лейкоцитами и случайными инфекционными агентами. Из-за их распределения в пространстве и времени вряд ли два ЭК будут подвергаться воздействию одного и того же набора входных сигналов 8. Более того, стохастические или наследуемые гетерогенные паттерны метилирования ДНК добавляют к функциональной изменчивости кажущихся «гомогенными» популяций зрелых ЭК. Таким образом, тканеспецифические стрессовые реакции ЭК могут объяснить, что даже при системной дисфункции ЭК (например, вследствие ингибиторов кальциневрина, вирусов, ЧМТ и др.) у отдельных больных локально развивается микроангиопатия. Эта функциональная гетерогенность должна учитываться во всех попытках определить клинические диагностические критерии эндотелиальных осложнений после гематологической противоопухолевой терапии, включая инфузии аллоСКТ и КАРТ.

За последние годы наша группа разработала концепции «уязвимости эндотелия» и «дисфункции эндотелиальных клеток», которые существуют до инфузий аллоСКТ и CART и при первоначальной диагностике пациентов с гематологическими нарушениями, например. миелодиспластических синдромов, но и у пациентов с COVID-19. Мы определили и утвердили новые и ранее существовавшие эндотелиальные маркеры уязвимости (например, однонуклеотидные полиморфизмы в THBD (тромбомодулин) и лиганде CD40; уровни в сыворотке ангиопоэтина-2, нитратов в сыворотке, асимметричного диметиларгинина (АДМА), дефицита тестостерона, интерлейкина-18 и маркеров дисфункции или повреждения эндотелиальных клеток (например, супрессор онкогенности (ST)-2, интерлейкин-18, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), CXCL8), и мы установили их роль в качестве прогностических маркеров связанной с лечением смертности и различных алло- и CART- специфические эндотелиальные осложнения.

Гетерогенность РЭ объясняет, почему в группе эндотелиальных и эндотелиально-специфических прогностических факторов не были обнаружены глобальные универсальные маркеры. Поэтому мы разработали индекс эндотелиальной активации и стресса, EASIX, в качестве маркера, отражающего реакцию организма на эндотелиальную дисфункцию. EASIX представляет собой взаимодействие основных лабораторных параметров (ЛДГ*креатинин/тромбоциты), наблюдаемых в начале наиболее тяжелого эндотелиального осложнения после аллоСКТ, т.е. тромботической микроангиопатии, ассоциированной с трансплантацией (ТАМ). EASIX коррелировал с маркерами эндотелиальной сыворотки, такими как IL18, ANG2 и IGF1, и предсказывал исход в различных клинических условиях, включая COVID-19. Однако точная связь EASIX с биологией эндотелиальных клеток требует дальнейшего уточнения. Мы предполагаем, что уменьшенная толщина эндотелиального гликокаликса позволит напрямую взаимодействовать лейкоцитам и тромбоцитам с эндотелиальными клетками, что приводит к клеточной активации (повышение ЛДГ), потере тромбоцитов из-за активации и микроэмболии и последующему повреждению почек.

Таким образом, ключевыми сферами интересов являются:

• Комплексный сбор и взаимокорреляция эндотелиальных параметров до, во время и после новых линий терапии, включая микроскопию in vivo, ЭХО-кардиографию, EASIX, массу тела, маркеры эндотелиальной сыворотки, включая, помимо прочего, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, гиалуронан , Синдекан-1, CXCL9, Лептин, Адипонектин, Тестостерон и другие.
• Корреляция EASIX с толщиной гликокаликса и капиллярным потоком, измеренная с помощью микроскопии капиллярного русла in vivo.
• Систематический сбор клинических данных об известных эндотелиальных осложнениях, включая, помимо прочего, сепсис, септический шок, синдром активации макрофагов, веноокклюзионную болезнь/синусоидальный синдром обструкции (SOS/VOD), тромботическую микроангиопатию, синдромы идиопатической пневмонии (IPS), паранеопластические синдромы, синдром приживления трансплантата, стойкое воспаление кишечника, кахексия и др.
• Систематический сбор и оценка полных биологических образцов и информации от пациентов с гематологическими новообразованиями, включая данные о геномных, транскриптомных, эпигеномных и протеомных «ландшафтах», а также об экспрессии поверхностных антигенов подтипов гематологических заболеваний, для выявления новых прогностических и предиктивных параметров эндотелия. а также точки входа для целенаправленных терапевтических вмешательств, защищающих эндотелий.
• Многовариантный прогностический анализ эндотелиальных параметров исхода и эндотелиальных осложнений.

Вышеуказанные проблемы идеально решаются регистровым исследованием с достаточной численностью населения, чтобы ответить на соответствующие вопросы о редких осложнениях, связанных с терапией, и редких онкологических заболеваниях.

Цель состоит в том, чтобы организовать регистрационное исследование, охватывающее систематический и всесторонний сбор клинических данных, а также лонгитюдный банк образцов сыворотки, клеток крови и костного мозга пациентов с гематологическими заболеваниями, с упором на микроскопию in vivo, EASIX и сывороточные эндотелиальные маркеры.

Этот ресурс будет стимулировать ориентированные на пациента исследования взаимосвязей между эндотелиальными, клиническими и опухоле-биологическими параметрами при гематологических новообразованиях и заложит основу для новых поддерживающих подходов к лечению, защищающих эндотелиальную систему в плохо изученных и трудно поддающихся лечению подмножествах.

В качестве первого проспективного анализа мы ответим на вопрос, коррелируют ли биомаркеры EASIX и сывороточного эндотелия с толщиной подъязычного гликокаликса, и если эти параметры в совокупности предсказывают исход после противоопухолевой терапии, включая аллоСКТ и CART.