Le projet sur le dysfonctionnement des cellules endothéliales et les résultats pour les néoplasmes hématologiques (EndoCDO-H)

L'hétérogénéité fonctionnelle est une caractéristique du système cellulaire endothélial. La définition fonctionnelle hypothétique des CE en tant que dispositifs d'entrée-sortie met l'accent sur leur rôle de répondeurs directs à une variété de défis tels que la pression artérielle, la température, le pH et la pression d'oxygène, et les facteurs sériques. Le maintien de l'homéostasie de la perfusion tissulaire est une fonction importante des EC qui sont continuellement exposés aux stimuli fournis par la voie alternative du complément, les facteurs de coagulation, les cytokines, les plaquettes activées, les leucocytes et les agents infectieux occasionnels. En raison de leur répartition dans l'espace et dans le temps, à peine deux EC seront exposés au même ensemble de signaux d'entrée 8. De plus, les modèles de méthylation de l'ADN hétérogènes stochastiques ou héréditaires ajoutent à la variabilité fonctionnelle des populations EC matures apparemment "homogènes". Par conséquent, les réponses au stress spécifiques aux tissus des CE peuvent expliquer que même lors d'un dysfonctionnement systémique des CE (par ex. due aux inhibiteurs de la calcineurine, virus, TBI, etc.), la microangiopathie se développe localement chez certains patients. Cette hétérogénéité fonctionnelle doit être prise en compte dans toutes les tentatives de définition des critères de diagnostic clinique des complications endothéliales après un traitement anti-néoplasique hématologique, y compris les perfusions alloSCT et CART.

Au cours des dernières années, notre groupe a développé les concepts de "vulnérabilité endothéliale" et de "dysfonctionnement des cellules endothéliales" qui préexistent avant les perfusions d'alloSCT et de CART et au diagnostic initial des patients souffrant de troubles hématologiques, par ex. syndromes myélodysplasiques, mais aussi chez les patients COVID-19. Nous avons défini et validé des marqueurs de vulnérabilité endothéliale nouveaux et préexistants (par ex. polymorphismes mononucléotidiques dans THBD (Thrombomoduline) et CD40 Ligand ; taux sériques d'angiopoïétine-2, nitrates sériques, diméthyl-arginine asymétrique (ADMA), déficit en testostérone, interleukine-18) et marqueurs de dysfonctionnement ou de dommage des cellules endothéliales (par ex. suppresseur de tumorigénicité (ST)-2, interleukine-18, facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF1), CXCL8), et nous avons établi leur rôle en tant que marqueurs pronostiques pour la mortalité liée au traitement et pour une variété d'allo- et CART- complications endothéliales spécifiques.

L'hétérogénéité de l'EC explique pourquoi les marqueurs globaux un pour tous n'ont pas été trouvés dans le groupe des facteurs pronostiques dérivés de l'endothélium et spécifiques de l'endothélium. Nous avons donc développé l'indice d'activation et de stress endothélial, EASIX, en tant que marqueur représentant la réponse de l'organisme au dysfonctionnement endothélial. EASIX représente une interaction des paramètres de laboratoire de base (LDH*créatinine/plaquettes) observés au début de la complication endothéliale la plus grave après alloSCT, c'est-à-dire la microangiopathie thrombotique associée à la greffe (TAM). EASIX a corrélé avec des marqueurs sériques endothéliaux tels que IL18, ANG2 et IGF1 et a prédit les résultats dans divers contextes cliniques, y compris COVID-19. Cependant, la relation exacte entre EASIX et la biologie des cellules endothéliales nécessite des éclaircissements supplémentaires. Nous émettons l'hypothèse qu'une épaisseur réduite du glycocalyx endothélial permettra des interactions directes des leucocytes et des plaquettes avec les cellules endothéliales, entraînant une activation cellulaire (augmentation de la LDH), une perte de plaquettes due à l'activation et à la microembolie et des lésions rénales qui en résultent.

Ainsi, les principaux centres d'intérêt sont :

• Collecte complète et intercorrélation des paramètres endothéliaux avant, pendant et après de nouvelles lignes de traitement, y compris la microscopie in vivo, la cardiographie ECHO, EASIX, le poids corporel, les marqueurs sériques endothéliaux, y compris, mais sans s'y limiter, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, hyaluronan , Syndecan-1, CXCL9, leptine, adiponectine, testostérone et autres.
• Corrélation d'EASIX avec l'épaisseur du glycocalyx et le flux capillaire mesuré par microscopie in vivo du lit capillaire.
• Collecte systématique de données cliniques sur les complications endothéliales connues, y compris, mais sans s'y limiter, la septicémie, le choc septique, le syndrome d'activation des macrophages, la maladie veino-occlusive/syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS/VOD), la microangiopathie thrombotique, les syndromes de pneumonie idiopathique (IPS), syndromes paranéoplasiques, syndrome de prise de greffe, inflammation intestinale persistante, cachexie et autres.
• Collecte et évaluation systématiques d'échantillons biologiques complets et d'informations provenant de patients atteints de néoplasmes hématologiques, y compris des données sur les « paysages » génomiques, transcriptomiques, épigénomiques et protéomiques ainsi que l'expression d'antigènes de surface de sous-types de maladies hématologiques, afin d'identifier de nouveaux paramètres endothéliaux pronostiques et prédictifs ainsi que des points d'entrée pour des interventions thérapeutiques ciblées qui protègent l'endothélium.
• Analyses prédictives multivariées des paramètres endothéliaux sur les résultats et les complications endothéliales.

Les défis ci-dessus sont idéalement relevés par une étude de registre avec une taille de population suffisante pour répondre aux questions pertinentes sur les complications rares liées au traitement et les entités cancéreuses rares.

L'objectif est de mettre en place une étude de registre qui couvre l'acquisition systématique et complète de données cliniques et la mise en banque longitudinale d'échantillons de sérum, de cellules sanguines et de moelle osseuse de patients atteints de maladies hématologiques, en mettant l'accent sur la microscopie in vivo, EASIX et les marqueurs endothéliaux sériques.

Cette ressource stimulera les recherches axées sur le patient sur les relations entre les paramètres endothéliaux, cliniques et tumoraux-biologiques dans les néoplasmes hématologiques et jettera les bases de nouvelles approches de traitement de soutien protégeant le système endothélial dans des sous-ensembles mal compris et difficiles à traiter.

Dans une première analyse prospective, nous répondrons à la question de savoir si EASIX et les biomarqueurs endothéliaux sériques sont corrélés à l'épaisseur du glycocalyx sublingual, et si ces paramètres se combinent pour prédire le résultat après un traitement anti-néoplasique, y compris alloSCT et CART.