Projeto de Disfunção das Células Endoteliais e Resultados para Neoplasias Hematológicas (EndoCDO-H)

A heterogeneidade funcional é uma característica do sistema de células endoteliais. A definição funcional hipotética de CEs como dispositivos de entrada e saída enfatiza seu papel como respondedores diretos a uma variedade de desafios, como pressão arterial, temperatura, pH e pressão de oxigênio e fatores séricos. A manutenção da homeostase da perfusão tecidual é uma função importante das CEs que estão continuamente expostas a estímulos fornecidos pela via alternativa do complemento, fatores de coagulação, citocinas, plaquetas ativadas, leucócitos e eventuais agentes infecciosos. Devido à sua distribuição no espaço e no tempo, dificilmente dois ECs serão expostos ao mesmo conjunto de sinais de entrada 8. Além disso, padrões de metilação de DNA heterogêneos estocásticos ou hereditários aumentam a variabilidade funcional de populações de CE maduras aparentemente "homogêneas". Portanto, as respostas de estresse específicas do tecido das CEs podem explicar que, mesmo durante a disfunção sistêmica da CE (por exemplo, devido a inibidores de calcineurina, vírus, TCE, etc.), a microangiopatia se desenvolve localmente em pacientes individuais. Essa heterogeneidade funcional deve ser considerada em todas as tentativas de definir critérios diagnósticos clínicos para complicações endoteliais após terapia antineoplásica hematológica, incluindo infusões de aloSCT e CART.

Nos últimos anos, nosso grupo desenvolveu os conceitos de "vulnerabilidade endotelial" e "disfunção das células endoteliais" que pré-existem antes das infusões de aloSCT e CART e no diagnóstico inicial de pacientes com distúrbios hematológicos, por exemplo, síndromes mielodisplásicas, mas também em pacientes com COVID-19. Definimos e validamos marcadores de vulnerabilidade endotelial novos e pré-existentes (por exemplo, polimorfismos de nucleotídeo único em THBD (trombomodulina) e ligante CD40; níveis séricos de Angiopoietina-2, nitratos séricos, dimetil-arginina assimétrica (ADMA), deficiência de testosterona, interleucina-18) e marcadores de disfunção ou dano das células endoteliais (p. supressor de tumorigenicidade (ST)-2, interleucina-18, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), CXCL8), e estabelecemos seu papel como marcadores prognósticos para mortalidade relacionada ao tratamento e para uma variedade de alo e CART- complicações endoteliais específicas.

A heterogeneidade de EC explica por que marcadores globais um para todos não foram encontrados dentro do grupo de fatores prognósticos derivados do endotélio e específicos do endotélio. Portanto, desenvolvemos o índice de ativação e estresse endotelial, EASIX, como um marcador que representa a resposta do organismo à disfunção endotelial. EASIX representa uma interação dos parâmetros laboratoriais básicos (LDH*creatinina/plaquetas) observados no início da complicação endotelial mais grave após aloSCT, ou seja, microangiopatia trombótica associada ao transplante (TAM). O EASIX se correlacionou com marcadores séricos endoteliais, como IL18, ANG2 e IGF1, e previu o resultado em uma variedade de cenários clínicos, incluindo COVID-19. No entanto, a relação exata do EASIX com a biologia da célula endotelial requer mais esclarecimentos. Nossa hipótese é que a espessura reduzida do glicocálice endotelial permitirá interações diretas de leucócitos e plaquetas com células endoteliais, resultando em ativação celular (aumento do LDH), perda de plaquetas devido à ativação e microembolia e consequente dano renal.

Assim, as principais áreas de interesse são:

• Coleta abrangente e intercorrelação de parâmetros endoteliais antes, durante e após novas linhas de terapia, incluindo microscopia in vivo, ecocardiografia, EASIX, peso corporal, marcadores séricos endoteliais, incluindo, entre outros, ST2, ANG2, IL18, IL8, sCD141, hialuronano , Syndecan-1, CXCL9, Leptina, Adiponectina, Testosterona e outros.
• Correlação do EASIX com a espessura do glicocálice e fluxo capilar medido por microscopia in vivo do leito capilar.
• Coleta sistemática de dados clínicos sobre complicações endoteliais conhecidas, incluindo, entre outros, sepse, choque séptico, síndrome de ativação de macrófagos, doença veno-oclusiva/síndrome de obstrução sinusoidal (SOS/VOD), microangiopatia trombótica, síndromes de pneumonia idiopática (IPS), síndromes paraneoplásicas, síndrome do enxerto, inflamação intestinal persistente, caquexia e outras.
• Coleta sistemática e avaliação de espécimes biológicos abrangentes e informações de pacientes com neoplasias hematológicas, incluindo dados sobre as "paisagens" genômicas, transcriptômicas, epigenômicas e proteômicas, bem como a expressão de antígenos de superfície de subtipos de doenças hematológicas, para identificar novos parâmetros endoteliais prognósticos e preditivos bem como pontos de entrada para intervenções terapêuticas direcionadas que protegem o endotélio.
• Análises preditivas multivariadas de parâmetros endoteliais sobre resultados e complicações endoteliais.

Os desafios acima são idealmente atendidos por um estudo de registro com um tamanho populacional suficiente para responder a perguntas relevantes em complicações raras relacionadas à terapia e entidades raras de câncer.

O objetivo é estabelecer um estudo de registro que abranja a aquisição sistemática e abrangente de dados clínicos e bancos longitudinais de soro, células sanguíneas e amostras de medula óssea de pacientes com doenças hematológicas, com foco em microscopia in vivo, EASIX e marcadores endoteliais séricos.

Este recurso estimulará investigações orientadas para o paciente sobre as relações entre parâmetros endoteliais, clínicos e tumorais em neoplasias hematológicas e estabelecerá as bases para novas abordagens de tratamento de suporte que protegem o sistema endotelial em subconjuntos mal compreendidos e difíceis de tratar.

Como uma primeira análise prospectiva, responderemos à questão se EASIX e os biomarcadores endoteliais séricos se correlacionam com a espessura do glicocálice sublingual e se esses parâmetros se combinam para prever o resultado após a terapia antineoplásica, incluindo aloSCT e CART.