Neoadjuvantní enkorafenib, binimetinib a cetuximab pro pacienty s BRAF V600E mutovaným/pMMR lokalizovaným kolorektálním karcinomem (NeoBRAF)

Kritéria pro zařazení:

1. Biopsií potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo horního rekta, pokud je příliš vysoký pro radioterapii.
2. Radiologicky (CT/MRI) stadia onemocnění jako: T3-4 (jako invaze do okolních tkáňových struktur nebo orgánů) a/nebo nodální pozitivní (N+ definované jako regionální lymfatické uzliny bez tukového hilu a průměr krátké osy ≥1 cm) , M0.
3. Mutace BRAF V600E a pMMR nebo MSS (jak je stanoveno validovaným testem, nejlépe PCR nebo NGS).
4. Stav výkonu ECOG ≤ 1.
5. Věk ≥ 18 let.

6. Přiměřená hematologická funkce při screeningu takto:

   ANC ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.

7. Přiměřená funkce jater při screeningu měřená sérovými transaminázami (AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN a celkovým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN.
8. Přiměřená funkce ledvin při screeningu: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
9. Adekvátní sérové ​​elektrolyty při screeningu definované jako hladiny draslíku a hořčíku v séru v rámci ústavních normálních limitů (Poznámka: náhradní léčba k dosažení adekvátních elektrolytů bude povolena.
10. Adekvátní srdeční funkce při screeningu charakterizovaná ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 50 % stanovenou pomocí ECHO a QT intervalem korigovaným na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) hodnota ≤ 480 ms.
11. Negativní těhotenský test v séru při screeningu žen ve fertilním věku.
12. Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí. (Poznámka: Účinky zkoušených léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, proto ženy ve fertilním věku a muži schopní zplodit dítě musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, definované jako metody s mírou selhání nižší než 1 % ročně, obsahující alespoň 1 formu nehormonální antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce je vyžadována nejméně 28 dní před, v průběhu a nejméně 6 měsíců po intervenční studii léčby (enkorafenib, binimetinib a cetuximab).
13. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
14. Schopnost užívat perorální léky.
15. Schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv nemocnice/ordinace za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí systémová terapie, chirurgický zákrok nebo radioterapie kolorektálního karcinomu.
2. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální vény (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů).
3. Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před zařazením, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 5letý OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom v situ děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem).
4. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky nebo inhibitory BRAF-/MEK (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu).
5. Těhotenství nebo kojení.
6. Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
7. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cerebrální cévní příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením); infarkt myokardu (≤ 6 měsíců před zařazením), akutní koronární syndromy [včetně nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), koronární angioplastiky nebo stentování) ≤ 6 měsíců před zařazením]; městnavé srdeční selhání (≥2. třída klasifikace New York Heart Association); nebo anamnéza nebo současný důkaz klinicky významné arytmie a/nebo abnormality vedení (≤ 6 měsíců před zařazením), kromě frekvenčně řízené fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie.
8. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku ≥ 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mmHg navzdory současné léčbě.
9. Preexistující intersticiální plicní onemocnění.
10. Porucha GI funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci enkorafenibu nebo binimetinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí).
11. Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 6 měsíců před zařazením, včetně přechodných ischemických ataků, cerebrovaskulárních příhod, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
12. Souběžná neuromuskulární porucha, která je spojena s potenciálem zvýšené CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C.
14. Všechna další významná onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě.
15. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
16. Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 5 poločasů nebo 4 týdnů (platí delší období) před zahájením studijní léčby.
17. Současná léčba netopickými léky nebo současný příjem rostlinných přípravků / doplňků / potravin, o nichž je známo, že jsou silným inhibitorem CYP3A4. Nicméně pacienti, kteří buď přeruší takovou léčbu/příjem, nebo přejdou na jinou medikaci alespoň 7 dní před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí.
18. Současné užívání třezalky tečkované (hypericum perforatum).