Neoadjuvante Encorafenibe, Binimetinibe e Cetuximabe para pacientes com câncer colorretal localizado com mutação BRAF V600E/pMMR (NeoBRAF)

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma confirmado por biópsia do cólon ou reto superior se muito alto para radioterapia.
2. Doença estagiada radiologicamente (CT/MRI) como: T3-4 (como invasão de tecidos ou órgãos circundantes) e/ou nodal positivo (N+ definido como linfonodo(s) regional(is) sem hilo adiposo e diâmetro do eixo curto de ≥1 cm) , M0.
3. Mutação BRAF V600E e pMMR ou MSS (conforme determinado por um teste validado, preferencialmente PCR ou NGS).
4. Status de desempenho ECOG ≤ 1.
5. Idade ≥ 18 anos.

6. Função hematológica adequada na triagem como segue:

   CAN ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x109/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

7. Função hepática adequada na triagem medida por transaminases séricas (AST e ALT) ≤ 2,5 x LSN e bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × LSN podem ser inscritos.
8. Função renal adequada na triagem: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
9. Eletrólitos séricos adequados na triagem definidos como níveis séricos de potássio e magnésio dentro dos limites normais institucionais (Nota: o tratamento de reposição para atingir eletrólitos adequados será permitido.
10. Função cardíaca adequada na triagem caracterizada por fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% conforme determinado por ECO e intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) valor ≤ 480 mseg.
11. Teste de gravidez sérico negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
12. Contracepção altamente eficaz para homens e mulheres, se houver risco de concepção. (Observação: Os efeitos das drogas experimentais no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como métodos com uma taxa de falha inferior a 1%. por ano, contendo pelo menos 1 forma de contracepção não hormonal. Contracepção altamente eficaz é necessária pelo menos 28 dias antes, durante e por pelo menos 6 meses após o tratamento intervencionista do estudo (encorafenibe, binimetinibe e cetuximabe).
13. Consentimento informado por escrito assinado e datado.
14. Capacidade de tomar medicação oral.
15. Capacidade de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas ao hospital/consultório para tratamento e consultas e exames agendados de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Qualquer terapia sistêmica anterior, cirurgia ou radioterapia da doença do câncer colorretal.
2. História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
3. Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes da inclusão, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS esperado de 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adequadamente em situ do colo do útero, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).
4. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais ou inibidores BRAF-/MEK (grau ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (isto é, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada).
5. Gravidez ou lactação.
6. Abuso conhecido de álcool ou drogas.
7. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (≤ 6 meses antes da inscrição); enfarte do miocárdio (≤ 6 meses antes da inscrição), síndromes coronárias agudas [incluindo angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), angioplastia coronária ou colocação de stent) ≤ 6 meses antes da inscrição]; insuficiência cardíaca congestiva (≥New York Heart Association Classification Class II); ou histórico ou evidência atual de arritmia clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução (≤ 6 meses antes da inscrição), exceto fibrilação atrial controlada por frequência e taquicardia supraventricular paroxística.
8. Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia atual.
9. Doença pulmonar intersticial preexistente.
10. Função GI prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de encorafenibe ou binimetinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal).
11. Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 6 meses antes da inscrição, incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
12. Distúrbio neuromuscular concomitante associado ao potencial de CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
13. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C.
14. Todas as outras doenças significativas que, na opinião do Investigador, possam prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental.
15. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
16. Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 5 meias-vidas ou 4 semanas (aplica-se o período mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
17. Tratamento atual com medicação não tópica ou ingestão atual de preparações/suplementos/alimentos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores do CYP3A4. No entanto, os pacientes que interromperem tal tratamento/ingestão ou mudarem para outro medicamento pelo menos 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo são elegíveis.
18. Uso concomitante de Erva de São João (hypericum perforatum).