Neoadjuvantti encorafenibi, binimetinibi ja setuksimabi potilaille, joilla on BRAF V600E -mutaatio/pMMR-paikallinen kolorektaalisyöpä (NeoBRAF)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Biopsialla vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooma, jos se on liian korkea sädehoitoon.
2. Radiologisesti (CT/MRI) vaiheittainen sairaus: T3-4 (invaasiona ympäröiviin kudosrakenteisiin tai elimiin) ja/tai positiivinen solmukohta (N+ määritelty alueelliseksi imusolmukkeeksi, jossa ei ole rasvakudosta ja lyhyen akselin halkaisija ≥1 cm) , M0.
3. BRAF V600E -mutaatio ja pMMR tai MSS (määritetty validoidulla testillä, mieluiten PCR tai NGS).
4. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1.
5. Ikä ≥ 18 vuotta.

6. Riittävä hematologinen toiminta seulonnassa seuraavasti:

   ANC ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.

7. Riittävä maksan toiminta seulonnassa mitattuna seerumin transaminaasiarvoilla (AST & ALAT) ≤ 2,5 x ULN ja kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 × ULN, voidaan ottaa mukaan.
8. Riittävä munuaisten toiminta seulonnassa: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN.
9. Riittävät seerumin elektrolyytit seulonnassa, joka määritellään seerumin kalium- ja magnesiumpitoisuuksiksi laitoksen normaaleissa rajoissa (Huomautus: korvaushoito riittävien elektrolyyttien saavuttamiseksi on sallittua.
10. Riittävä sydämen toiminta seulonnassa, jolle on tunnusomaista vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % määritettynä ECHO:lla ja QT-aika, joka on korjattu sykkeellä Friderician kaavan (QTcF) arvolla ≤ 480 ms.
11. Negatiivinen seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa.
12. Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille, jos hedelmöittymisriski on olemassa. (Huom: koelääkkeiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta, joten hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, jotka voivat saada lapsen, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä, joka määritellään menetelmiksi, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 %. vuodessa, joka sisältää vähintään yhden ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän. Erittäin tehokas ehkäisy on tarpeen vähintään 28 päivää ennen interventiotutkimushoitoa (enkorafenibi, binimetinibi ja setuksimabi), sen aikana ja vähintään 6 kuukautta sen jälkeen.
13. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus.
14. Kyky ottaa oraalisia lääkkeitä.
15. Kyky noudattaa protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien sairaala-/toimistokäynnit hoitoa varten sekä suunnitellut seurantakäynnit ja tutkimukset.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa aikaisempi systeeminen hoito, leikkaus tai sädehoito kolorektaalisyövän sairauteen.
2. Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai tämänhetkiset RVO:n riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti tai hyperkoagulaatiooireyhtymä).
3. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden sisällä ennen sisällyttämistä, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. odotettu 5 vuoden OS > 90 %), joita on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu syöpä kohdunkaulan situ, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, ductal carsinooma in situ hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella).
4. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille tai BRAF-/MEK-estäjille (aste ≥ 3 NCI-CTCAE v 5), anafylaksia tai hallitsematon astma (eli 3 tai useampia osittain hallitun astman piirteitä).
5. Raskaus tai imetys.
6. Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
7. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/halvaus (≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista); sydäninfarkti (≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), akuutit sepelvaltimon oireyhtymät [mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) ≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista]; sydämen vajaatoiminta (≥New York Heart Associationin luokitusluokka II); tai kliinisesti merkittävän rytmihäiriön ja/tai johtumishäiriön historia tai nykyinen näyttö (≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), lukuun ottamatta taajuussäädeltyä eteisvärinää ja kohtauskohtaista supraventrikulaarista takykardiaa.
8. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi ≥ 150 mmHg tai diastolisen verenpaineen ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta.
9. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus.
10. Heikentynyt ruoansulatuskanavan toiminta tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa enkorafenibin tai binimetinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta).
11. Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia.
12. Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneen CK:n mahdollisuuteen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).
13. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio.
14. Kaikki muut merkittävät sairaudet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat heikentää tutkittavan koehoidon sietokykyä.
15. Mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen.
16. Mikä tahansa hyväksytty syöpähoito, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito tai sädehoito, 5 puoliintumisajan tai 4 viikon (pidempi aika) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
17. Nykyinen hoito ei-paikallisella lääkkeellä tai rohdosvalmisteiden/lisäravinteiden/ruokien nauttiminen, joiden tiedetään olevan voimakas CYP3A4:n estäjä. Kuitenkin potilaat, jotka joko lopettavat tällaisen hoidon/saannin tai vaihtavat toiseen lääkkeeseen vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia.
18. Mäkikuisman (Hypericum perforatum) samanaikainen käyttö.